AHA - Zoom sur trois études

L’étude PEACE Une étude négative qui, pourtant, déclenche des réactions passionnées et contradictoires. Son objectif principal était d’évaluer l’effet d’une dose de 4 mg de trandolapril sur un critère composé comportant la mort cardio-vasculaire, l’infarctus du myocarde et les revascularisations coronaires.   Intérêt des IEC dans l’IC et la dysfonction VG après infarctus du myocarde Revenons sur les raisons qui ont conduit à la réalisation d’une telle étude. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont été étudiés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et dans la dysfonction ventriculaire gauche après l’infarctus du myocarde. Dans ces deux indications, il a été démontré qu’ils provoquent une réduction significative du risque de décès et d’hospitalisation pour poussée d’insuffisance cardiaque. Mais dans toutes les études (SAVE, AIRE, TRACE et SOLVD), il avait été observé que le traitement provoquait une diminution du risque d’infarctus du myocarde. Ce résultat, qui ne faisait pas partie des critères de jugement définis a priori dans ces études, a été expliqué par des propriétés bénéfiques des IEC sur le fonctionnement de l’endothélium et par la suppression des effets nocifs de l’angiotensine II sur le myocarde et sur les vaisseaux.   Bénéfice des IEC chez des sujets athéromateux n’ayant pas de dysfonction VG La question a ensuite été posée de savoir si ce bénéfice pourrait être observé dans d’autres situations et, en particulier, chez des sujets athéroscléreux n’ayant pas de dysfonction ventriculaire gauche. La première étude ayant testé cette hypothèse était l’étude HOPE. Les malades étaient des athéroscléreux sévères ayant, pour la plupart, plus d’une localisation de l’athérosclérose. La majorité avait une maladie coronaire connue et documentée ; 40 % d’entre eux étaient diabétiques. Ils n’avaient pas de signes d’insuffisance cardiaque. On se souvient que la prescription de 10 mg de ramipril a permis de réduire la survenue des décès, des infarctus du myocarde et des AVC ; toutes ces différences étaient significatives. La deuxième étude a été l’étude EUROPA. Tous les malades inclus dans cette étude étaient des coronariens documentés ; très peu de patients avaient une autre localisation de l’athérosclérose. Le pourcentage de diabétiques était de 12 % et aucun malade n’avait de signe d’insuffisance cardiaque. Dans cette étude, le perindopril, prescrit à la dose de 8 mg, a permis de réduire la morbi-mortalité de cause coronaire et en particulier le risque d’infarctus du myocarde. On attendait donc que l’étude PEACE vienne confirmer ces données. Plus de 8 000 patients coronariens documentés ont été tirés au sort pour recevoir, soit 4 mg de trandolapril, soit un placebo. Ils ont été suivis en moyenne près de 5 ans. L’âge moyen était de 64 ans, 55 % avaient eu un infarctus du myocarde, 72 % avaient eu une revascularisation coronaire, 17 % étaient diabétiques et 45 % étaient hypertendus. Les facteurs de risque étaient bien contrôlés au moment de la randomisation : la PA était, en moyenne, à 134/78 mmHg et la cholestérolémie à 1,92 g/l. La créatinine moyenne était à 1 mg/dl. La fraction d’éjection moyenne était de 58 % et seulement 15 % des patients avaient une fraction d’éjection comprise entre 40 et 50 %. Les patients recevaient le traitement classique de l’insuffisance coronaire : 60 % recevaient des bêtabloquants, 95 % un traitement antithrombotique et 70 % un traitement hypocholestérolémiant. Les résultats ont été tout à fait décevants : pour le critère infarctus du myocarde qui avait jusqu’ici toujours été abaissé de façon significative, il n’y a aucune différence. De même la mortalité cardio-vasculaire et la fréquence des AVC n’ont pas été abaissées par le traitement. Résultats de la métaanalyse de HOPE, EUROPA et PEACE Le tableau résume les données de ces trois études. On constate que, pour l’étude PEACE, les quatre paramètres de jugement, mortalité totale, mortalité cardio-vasculaire, fréquence des AVC et fréquence de l’infarctus du myocarde sont identiques dans les deux groupes de traitement ; à l’inverse dans HOPE, les quatre différences étaient significatives et dans EUROPA la proportion d’infarctus du myocarde était significativement abaissée. Lorsqu’on dispose d’un tel tableau, on dispose de deux techniques : l’une consiste à considérer que, dans ces trois études, les malades inclus étaient tous des athéroscléreux et majoritairement des coronariens et qu’il est, dès lors, légitime d’analyser ces trois études simultanément en faisant une métaanalyse. Si l’on se livre à cet exercice, on constate qu’il existe bien une différence en faveur des groupes IEC et on peut en tirer la conclusion que les athéroscléreux connus, qu’ils aient ou non une dysfonction ventriculaire gauche, doivent recevoir un IEC. Cette technique, la métaanalyse, n’est pas répréhensible sous réserve de disposer des données individuelles de tous les patients des trois études, de vérifier qu’il n’existe pas d’autres études ayant évalué cette question et d’appliquer les techniques statistiques appropriées. C’est, par exemple, ce qui a été fait, en d’autres temps, pour la prescription de bêtabloquants après l’infarctus du myocarde. On disposait d’une dizaine d’études, certaines très positives, d’autres non significatives et même certaines suggérant un effet délétère du bêtabloquant. Cependant, la métaanalyse de ces études amenait à la conclusion que les bêtabloquants étaient efficaces après un infarctus du myocarde. Je ne crois pas que, dans ce cas particulier, la métaanalyse soit d’actualité. Il est légitime de faire une métaanalyse de plusieurs études conduites suivant un protocole identique sur des patients similaires et inclus à peu près à la même période. Entre HOPE et PEACE, le temps a passé très vite en termes de maladie coronaire. Les objectifs de contrôle de la pression artérielle ou du cholestérol, les indications de la revascularisation coronaire et son efficacité ont évolué très rapidement. Dans HOPE, 40 % des pa-tients avaient eu une revascularisation coronaire, ils étaient 72 % dans PEACE, de même la prescription de statines est passée de 29 à 70 % et celle de bêtabloquants de 40 à 60 %. Il ne m’apparaît donc pas légitime de mélanger, dans une analyse commune, des athéroscléreux traités aussi différemment. Un chiffre du tableau doit attirer l’attention, c’est celui du rapport mort cardio-vasculaire, mortalité totale dans les groupes placebo de HOPE et de PEACE. Dans HOPE, 2 décès sur 3 sont d’origine cardio-vasculaire, dans PEACE c’est moins d’1 décès sur 2. Cette différence suggère que les coronariens de PEACE étaient tellement bien traités, y compris dans le groupe placebo, qu’ils avaient tout loisir de mourir d’autre chose que de leur maladie coronaire. Ce n’était pas le cas pour les malades de HOPE et d’EUROPA. On a évoqué l’hypothèse que les malades de l’étude PEACE auraient pu recevoir une dose insuffisante de trandolapril. Malheureusement, cette hypothèse ne tient pas : en effet, il y a bien deux différences significatives en faveur du groupe trandolapril par rapport au groupe placebo ; il y a eu significativement moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et significativement moins de nouveaux cas de diabète. Ces deux effets pharmacologiques, bien connus dans les études menées avec les IEC ou les bloqueurs de l’angiotensine II, montrent que la dose de trandolapril était pharmacologiquement efficace. De plus, on notera que c’est la même dose de trandolapril qui a été utilisée dans l’étude TRACE qui avait montré une efficacité tout à fait superposable à celle du captopril 150 mg/j ou du ramipril 10 mg chez des sujets ayant eu un infarctus avec dysfonction ventriculaire gauche séquellaire.   En conclusion   Il faut donc (mais mon avis est loin d’être universel) se résoudre à admettre que certains coronariens, non diabétiques, non ischémiques et/ou traités par les bêtabloquants, ayant une fonction ventriculaire gauche normale et tout à fait bien traités quant aux facteurs de risque classiques (pression artérielle et cholestérol), ne tirent pas bénéfice d’un traitement par un IEC. C’est aussi ce que suggère B. Pitt dans l’éditorial qui accompagne cet article du New England et qui se permet un jeu de mot à propos des IEC pour cette catégorie de patients « may they rest in peace » (qu’ils reposent en paix). Cette boutade, dont le New England est habituellement avare, vient à contre-courant des recommandations établies depuis quelques années qui conseillaient pour tous les coronariens de l’aspirine, des bêtabloquants, des IEC et des statines. Ce diktat automatique avait l’avantage de la simplicité et de pouvoir être imposé sous forme d’ordonnances préremplies. Il faut probablement en revenir et se poser la question, patient par patient, de l’utilité de chacun de ces traitements, et en particulier celle de l’utilité des IEC. Le traitement de l’insuffisance cardiaque des Afro-Américains La publication d’un essai thérapeutique réalisé sur un groupe ethnique particulier a secoué le monde de la cardiologie.   Comment justifier la réalisation d’une étude sur un groupe défini par une appartenance ethnique ? - Tout d’abord, le caractère afro-américain était défini par le patient lui-même, en référence à son ascendance, ce qui est toujours mieux que de penser que le médecin effectuait lui-même la classification. - Ensuite, ce n’est pas tout à fait la première fois qu’on s’intéresse à des groupes très sélectionnés, même si l’on évite soigneusement de faire explicitement référence à l’ethnie. Après tout, l’étude WOSCOPS qui n’avait sélectionné que des mâles vivant dans l’ouest de l’Écosse avait bien eu pour but, a priori, de sélectionner un type particulier d’humains caractérisés par une prévalence considérable de la maladie coronaire ; on connaît les problèmes d’extrapolation que cette étude a posés quand il a fallu imaginer la quantité de facteurs de risque que devraient avoir une fermière gersoise pour arriver à ressembler à un homme résidant dans l’ouest de l’Écosse.   Caractéristiques particulières des Afro-Américains Revenons à nos Afro-Américains et à l’idée géniale de J. Cohn. Ce vieux routier des essais thérapeutiques dans l’insuffisance cardiaque avait remarqué que la réponse des Afro-Américains aux IEC n’était pas la même que celle des autres sujets des États-Unis d’Amérique. La réponse était nettement plus faible, voire nulle. Par ailleurs, il avait réalisé et publié en 1986 une étude montrant que le dinitrate d’isosorbide (notre vieux Risordan®) et l’hydralazine (notre vieux Népressol®) diminuaient la mortalité des insuffisants cardiaques. Toujours à l’époque, il avait noté que les résultats étaient meilleurs chez les Afro-Américains que chez les autres sujets inclus. - On sait également que les Afro-Américains ont un système rénine différent de celui des autres sujets. Cela se traduit par une prévalence plus forte de l’HTA (cela vaut aussi pour les Antillais) et cette HTA est fortement dépendante du sel et résiste volontiers aux IEC ou aux bloqueurs de l’angiotensine. Il y a de multiples exemples de cela, mais les deux plus célèbres sont tirés de l’étude ALLHAT et de l’étude LIFE. - Dans ALLHAT, on sait que le groupe traité par le lisinopril a eu une diminution de pression artérielle moins nette que le groupe traité par les diurétiques et, par voie de conséquence, une moindre diminution de fréquence des AVC. En fait, la différence d’effet des traitements est limitée aux sujets afro-américains, de même que la différence sur la fréquence des AVC. - Dans l’étude LIFE — et ce résultat a été fort peu commenté de ce côté de l’Atlantique mais est mentionné en gras de l’autre côté — le losartan l’a emporté sur l’aténolol sur la cohorte entière mais pas sur le sous-groupe des Afro-Américains où, au contraire, c’est l’aténolol qui a gagné.   L’étude menée par J. Cohn Toutes ces données ont donné l’idée à J. Cohn de faire une étude chez des insuffisants cardiaques sévères se définissant eux-mêmes comme des Afro-Américains. Ils recevaient le traitement de base de l’insuffisance cardiaque et étaient randomisés pour recevoir soit un placebo, soit l’association dinitrate d’isosorbide + hydralazine. Ce sont 1 050 patients qui ont été sélectionnés pour cette étude. Ils avaient en moyenne 57 ans ; la cause de l’insuffisance cardiaque était une hypertension dans 40 % des cas, une maladie coronaire dans 23 % des cas et une myocardiopathie primitive dans 25 % des cas. Les patients étaient en classe III de la NYHA pour 96 % d’entre eux. La fraction d’éjection moyenne était de 24 %. Le traitement de base était diurétique (90 % des cas), IEC (70 %), AT1 bloqueurs (17 %), bêtabloquants (75 %) et spironolactone (40 %). Il s’agissait donc d’insuffisances cardiaques sévères, bien traitées, dont la particularité par rapport à d’autres études est la prédominance de l’HTA dans l’étiologie ; mais cette particularité reflète la fréquence et la gravité de l’HTA chez les Afro-Américains. L’étude a été arrêtée après un suivi moyen de 10 mois, car il y avait eu 54 décès dans le groupe placebo et 32 dans le groupe dinitrate d’isosorbide + hydralazine. De plus, le nombre de patients ayant eu une première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (première depuis la randomisation) était de 130 dans le groupe placebo contre 85 dans le groupe traité. Ces deux différences sont significatives. L’étude comportait un critère combiné compliqué associant la mortalité, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et l’évolution de la qualité de la vie. Ce critère complexe évolue dans le bon sens en faveur du groupe traité, mais son utilité s’efface devant l’importance de l’effet sur la mortalité et les hospitalisations. Les explications de cet effet bénéfique sont détaillées dans l’article du New England qui insiste beaucoup sur l’importance de l’aspect donneur de NO de ces médicaments. Il faut ajouter à ces explications spéculatives le fait qu’il y a eu une différence de plus de 3 mmHg sur les pressions systolique et diastolique entre les deux groupes. Or, on connaît l’importance de l’abaissement tensionnel chez les insuffisants cardiaques sévères. La pression initiale était de 127/77 mmHg dans le groupe traité, contre 125/75 mmHg dans le groupe placebo. La pression finale était 125/75 mmHg dans le groupe traité, contre 127/77 mmHg dans le groupe placebo. Sur des ventricules dilatés — comme c’était le cas chez ces patients — la tension pariétale supportée est importante (rappelons que c’est le produit de la pression par le rayon de la cavité). Toute diminution de la pression artérielle représente une économie d’énergie importante et inversement.   La question posée par cette étude est de savoir si cet effet bénéfique des vasodilatateurs est spécifique aux sujets à peau noire Cette étude ne le démontre absolument pas. Quelles que soient les explications physiopathologiques proposées, la conviction ne pourrait venir que d’un essai dans lequel serait inclus des sujets de différentes ethnies. Hélas, cet essai ne peut plus être fait. Après cette étude, le traitement correct des insuffisants cardiaques afro-américains est l’association de diurétiques, de bêtabloquants, de bloqueurs du système rénine et de vasodilatateurs. Il faudra donc faire une étude chez les sujets non afro-américains pour voir si ce résultat se reproduit. En effet, jusqu’à présent on dispose d’une étude dinitrate d’isosorbide + hydralazine versus placebo chez des insuffisants cardiaques sévères. Elle avait montré l’efficacité de cette thérapeutique, mais elle avait ensuite été supplantée par une étude montrant que l’énalapril était supérieur à cette combinaison de vasodilatateurs. On ne dispose donc pas d’une bonne étude testant l’efficacité de la combinaison des IEC et des vasodilatateurs chez les non afro-américains. Il s’agit donc pour nous, Européens, d’une affaire à suivre. Il faut cependant garder présent à l’esprit ces résultats pour les patients antillais, hypertendus en insuffisance cardiaque qui pourraient certainement bénéficier de l’adjonction de vasodilatateurs, surtout si leur pression artérielle reste élevée malgré l’insuffisance cardiaque.   La pression artérielle idéale des coronariens : l’étude CAMELOT On sait, grâce aux études d’épidémiologie analytique, que la pression artérielle est reliée au risque de mort par maladie coronaire de façon linéaire ; on sait aussi, grâce aux études d’épidémiologie d’intervention (appelées plus couramment essais thérapeutiques), que l’abaissement tensionnel jusqu’à 140/90 mmHg est accompagné d’une diminution de risque d’accident coronaire. Cet effet bénéfique a été observé avec différentes combinaisons d’antihypertenseurs et, jusqu’à présent, il n’y a pas de stratégie dominante, à condition que l’abaissement tensionnel soit important. En revanche, on connaît mal l’effet du traitement antihypertenseur chez les coronariens ayant une pression artérielle normale. Conceptuellement, et étant donné la relation linéaire, on devrait pouvoir observer une baisse supplémentaire du risque d’accident coronaire en abaissant plus la pression artérielle, mais il court encore dans les esprits qu’il pourrait y avoir une remontée de la morbidité de cause coronaire lors d’un abaissement tensionnel excessif. La relation ne serait pas linéaire, mais aurait la forme d’un J incliné avec une remontée du risque pour les pressions artérielles les plus basses.   Quel est l’effet d’un abaissement tensionnel supplémentaire chez des coronariens normotendus ? Ce sont 1 991 patients ayant une maladie coronaire documentée et une pression artérielle diastolique < 100 mmHg qui ont été randomisés pour recevoir de l’amlodipine ou de l’énalapril ou un placebo. Une échographie endocoronaire a été pratiquée chez un sous-groupe de patients pour évaluer le volume d’une plaque d’athérosclérose avant et après traitement. Le critère de jugement principal était la comparaison des événements cardio-vasculaires entre le groupe amlodipine et le groupe placebo. Les patients étaient des coronariens peu sévères très bien traités : le LDL moyen était à 1 g/l, la pression artérielle était à 129/77 mmHg, 25 % étaient fumeurs, 37 % avaient eu un infarctus du myocarde et 34 % un geste de revascularisation. Ils recevaient une statine (85 %), un bêtabloquant (75 %) et de l’aspirine (95 %).   Résultats de CAMELOT - Au cours des 2 ans de l’étude, la pression artérielle n’a pas changé dans le groupe placebo, mais elle est descendue à 124/74 mmHg dans les groupes traités. - Des événements cardio-vasculaires sont survenus chez 110 patients du groupe amlodipine, 136 du groupe énalapril et 151 du groupe placebo. La différence est déterminée par la fréquence des hospitalisations pour angine de poitrine et des revascularisations coronaires qui a été significativement plus faible dans le groupe amlodipine par rapport aux deux autres groupes. - On peut dire que ce résultat reflète la qualité de l’effet antiangineux de l’amlodipine et fait douter de la responsabilité de l’abaissement tensionnel. Cependant, si l’on considère les critères habituellement étudiés dans les études d’antihypertenseurs : IdM ou AVC mortels ou non + hospitalisations pour insuffisance cardiaque, on obtient les chiffres suivants : 28 dans le groupe amlodipine, 29 dans le groupe énalapril et 42 dans le groupe placebo. La différence est significative mais la comparaison des deux groupes versus placebo n’avait pas été prévue. On peut cependant retenir cette tendance. - Par ailleurs, l’étude faite en échographie endocoronaire montre une relation entre l’abaissement tensionnel et une moindre progression de l’athérosclérose. Cet effet avait déjà été montré pour l’abaissement du cholestérol, mais pas pour l’abaissement de la pression artérielle.   En conclusion   Cette étude montre qu’il faut probablement actualiser nos recommandations concernant la pression artérielle idéale chez les coronariens. Jusqu’ici, à l’exception des diabétiques, l’objectif assigné était 140/90 mmHg. L’étude CAMELOT suggère qu’il faut réviser cet objectif à la baisse et que l’adjonction d’un antiangineux comme l’amlodipine permet non seulement de mieux contrôler les symptômes, mais aussi de diminuer le risque de survenue d’événements cardio-vasculaires. La taille de l’étude CAMELOT est trop petite pour déterminer de façon claire si cette attitude doit devenir systématique. Mais, encore une fois, tout va dans le sens du lower is better pour les malades coronariens, qu’il s’agisse du cholestérol ou de la pression artérielle.      Une bibliographie sera adressée aux abonnés sur demande au journal.