Dénervation rénale : retour (enfin ?) dans le présent…

SUBSTRATUM PHYSIOPATHOLOGIQUE   L’hyperactivité du système nerveux est un des facteurs les plus importants de la physiopathologie de l’hypertension, particulièrement chez les patients souffrant d’obésité, de maladie rénale chronique ou de syndrome d’apnée du sommeil(4). L’activation du système sympathique dépend de réflexes (baroréflexe, chémoréflexe ou mécanoréflexe) ou de substances humorales(5). L’implication du système nerveux sympathique rénal dans la régulation de la pression artérielle est multiple, en rapport à la fois au tonus sympathique efférent à destination du parenchyme rénal, et au tonus sympathique afférent en provenance des reins selon une multitudes de mécanismes (figure 1A). Ainsi, le système sympathique rénal joue un rôle à la fois dans l’origine mais également dans la persistance de l’HTA(6). Le principe de la dénervation est d’inactiver les nerfs sympathiques à destinée du cortex rénal qui cheminent au sein de l’adventice des artères rénales (figure 1B). Figure 1. A : Relation afférence/efférence du système nerveux autonomne entre intégration neurologique centrale et système rénal (d’après Böhm et al. 2013)(4). B : Trajet nerveux sympathique à destinée rénale issu des ganglions para-aortiques et cheminant dans l’adventice des artères rénales. (d’après K. Sakakura et al. JACC 2014).   En inactivant les nerfs sympathiques, la dénervation rénale interrompt à la fois la réponse afférente et efférente du système sympathique rénal et conduit à la réduction manométrique. Cependant, une récente méta-analyse évaluant la corrélation MSNA (muscle sympathetic nerve activity) et RDN suggère que l’effet antihypertenseur de la RDN pourrait ne pas être uniquement en rapport avec la modulation neurologique(7).   TECHNIQUE DE DÉNERVATION RÉNALE ET SCIENCE ASSOCIÉE   Après l’arrivée de nombreux dispositifs (17 brevets déposés en 2013), actuellement seuls deux dispositifs utilisables pour une stratégie de RDN ont le marquage CE et l’approbation de la FDA : le système Symplicity Spyral™ (Medtronic) utilisant la radiofréquence et le système Recor Paradise™ (Recor Medical) utilisant les ultrasons (sonification). Quatre autres systèmes sont en cours d’investigations : les systèmes par radiofréquence Iberis™ (Terumo), Netrod™ (Shanghai Golden Leaf MedTec Co. Ltd) et SyMap System™ (SyMap Medical) et Peregrine System Infusion Catheter™ (Ablative Solutions), réalisant une dénervation chimique par alcool déshydraté (figure 2). Figure 2. Cathéters actuellement disponibles pour procédures de dénervation des artères rénales et preuves scientifiques associées (adapté de L. Lauder et al. 2024)(9).   Les systèmes validés CE et FDA • Le système Symplicity Spyral™ (Medtronic) est l’évolution du cathéter princeps de dénervation, le cathéter Symplicity™ (Ardian) qui était un cathéter mono-électrode. Le cathéter Spyral™ supporte 4 électrodes successives en or qui s’appliquent de façon hélicoïdale permettant une dénervation des quatre cadrans de l’artère dans des plans transversaux différents (ablation non circulaire). Le schéma typique de dénervation est le mushroom cloud. Le dispositif est compatible avec un cathéter guide 6 F sur le support d’un guide 0,014’’ mais uniquement par voie fémorale. L’ablation se fait de façon simultanée sur les 4 électrodes avec un temps de radiofréquence de 60 secondes. Chaque électrode est indépendante l’une de l’autre et sélectionnable individuellement. Ce système autorise le traitement d’artères allant de 3 à 8 mm de diamètre. • Le système Recor Paradise™ (Recor Medical) utilise une autre technique de dénervation qui est la sonification par transmission d’ultrasons à travers la paroi rénale. Un capteur piézoélectrique (SonoWave) est contenu dans un ballon d’angioplastie gonflé à faible pression et émet une onde sub-acoustique aux tissus, créant ainsi des lésions nerveuses. Il s’agit donc d’une dénervation circonférentielle dans le même plan transversal. Un flux continu dans le cathéter permet de refroidir le contact avec la paroi artérielle (hydrocooling) afin d’éviter un traumatisme intimal de heating. Le dispositif est compatible avec un cathéter guide 7 F sur le support d’un guide 0,014’’ uniquement par voie fémorale. Le temps de sonification est de 7 secondes par run et 2 à 3 runs sont recommandés par artère rénale, uniquement dans le corps principal avant la division hilaire.   Les autres systèmes en cours d’évaluation • Le système Iberis™ (Terumo) est très proche en présentation et fonctionnement du cathéter Spyral™ (4 électrodes unipolaires, schéma d’ablation hélicoïdal, temps d’ablation 60 secondes) avec cependant un cathéter OTW (over the wire). Son shaft de 160 cm autorise une utilisation par voie radiale (disponible aussi en shaft de 90 cm) et cette caractéristique unique est actuellement étudiée dans le cadre d’une étude randomisée selon la voie d’abord artérielle(8). • Le système Netrod™ (Shanghai Golden Leaf MedTec) est un système 8 F compatible constitué de 6 électrodes montées dans un réseau spiralé sur des fils individuels. Le support en forme de panier adaptable permet un contact mural artériel pour des artères allant de 3 à 12 mm de diamètre. • Le système SyMap System™ (SyMap Medical) présente une approche différente car il essaye de répondre à une question cruciale qui reste en suspens : la qualité technique de la dénervation. Le rationnel de ce dispositif est de proposer une ablation « sélective » des fibres nerveuses sympathiques en se basant sur le fait théorique que la paroi artérielle contient également les fibres parasympathiques ou neutres. Une stimulation électrique des artères rénales permet de repérer les sites entraînant une augmentation de 5 mmHg de PAS (hot spots/fibres sympathiques) et qui bénéficieraient donc d’une ablation contrairement au cold ou neutral spot (parasympathiques/neutres). Une répétition de la stimulation du hot spot après ablation permettrait de s’assurer de l’absence d’augmentation de la PAS témoignant indirectement de la qualité de la dénervation rénale. • Le système Peregrine System Infusion Catheter™ (Ablative Solutions) est une technique de dénervation par neurolyse chimique. Surmonté de 3 microaiguilles ultrafines, le cathéter permet l’injection périvasculaire adventitielle de 0,6 ml d’alcool déshydraté par site traité. Utilisable par voie fémorale 7 F, cette technique a comme avantage sa relative simplicité d’utilisation, mais son niveau de preuve clinique reste moindre   DONNÉES SCIENTIFIQUES ACTUELLES   Après l’échec de l’essai Symplicity HTN-3, de nombreuses études ont été repensées avec un schéma méthodologiquement incontestable : randomisation entre deux groupes, interventionnel versus sham. Le groupe sham signifiait que le patient était admis au cath’lab, bénéficiait d’une angiographie rénale mais n’avait pas la dénervation tout en restant aveugle de cette décision. Ces études dites de « deuxième génération » ont permis de reprouver le concept même de dénervation notamment dans les études de patients hypertendus naïfs de traitement (preuves de concept : RECOR SOLO ; HTN OFF MED). Certaines de ces études ont également établi l’intérêt de la dénervation chez les patients traités avec un ou plusieurs médicaments antihypertenseurs. Les résultats des principales études sont résumés dans la figure 3. Globalement, les études mettent en évidence une diminution de 5 à 7 mmHg de la pression artérielle systolique en mesure ambulatoire de 24 h(9). Figure 3. Modifications de la pression artérielle de 24 h dans les essais RDN contrôlés de deuxième génération. BP : pression artérielle (adapté de L. Lauder et al. 2024)(9).   Synthèse selon le mécanisme de RDN Les deux systèmes ayant actuellement le niveau de preuve le plus élevé sont le système de dénervation rénale par radiofréquence de la société Medtronic et celui par sonification de Recor Medical.   Données scientifiques sur la radiofréquence La dénervation rénale par radiofréquence est la technique originelle de la RDN (SIMPLICIT Y HTN-1, 2 et 3). Au départ prometteuse, SIMPLICITY HTN-3, étude pivot randomisée réclamée par la FDA, s’est avérée négative et a mis un grand coup de frein au développement de la RDN. Cependant, de manière concomitante, l’étude française DENER-HTN a mis en évidence une supériorité de la RDN sur le contrôle de la PAS chez des patients souffrant d’HTA après 6 mois de suivi par MAPA (-15,8 mmHg (IC 95 % : -19,7 à -11,9) dans le groupe RDN versus -9,9 mmHg (-13,6 à -6,2) dans le groupe contrôle(10). Cette étude prometteuse mais conduite en simple aveugle (absence de groupe sham) associée aux leçons d’HTN-3 (qualité technique de la dénervation médiocre, modifications phamacologiques multiples, etc.) a conduit à la construction du programme SPYRAL HTN financé par Medtronic. L’étude « preuve de concept » SPYRAL HTN-OFF MED confirmera l’efficacité de la dénervation sur une cohorte de 80 patients(11) et conduira à l’étude SPYRAL HTN-OFF MED PIVOTAL. Cet essai utilise un schéma de conception bayésien adaptatif utilisant les 80 premiers patients initiaux comme base d’information pour établir la puissance de l’étude avec des analyses intermédiaires permettant un arrêt précoce éventuel en cas de futilité ou d’alerte de sécurité. Publiée en 2020, cette étude est un tournant car elle affirmera de façon définitive la preuve de concept de la RDN chez des patients naïfs de traitement. En comparaison au groupe sham, la dénervation réduira de 3,9 mmHg (ICB 95%, intervalle de crédibilité bayésian : 1,6 à 6,2) en MAPA et 6,5 mmHg en mesure de cabinet (ICB 95% : 3,5 à 9,6)(12). De façon parallèle, l’étude HTNON MED a été réalisée chez des patients prenant un à trois antihypertenseurs avec un schéma de construction identique (Pivotal sur 80 patients puis Expansion selon une méthodologie bayésienne). Cependant, l’étude HTN-ON MED EXPANSION n’a pas mis en évidence de différence significative entre les groupes RDN et sham sur le critère principal de PAS en mesure ambulatoire de 24h dans une cohorte de 206 patients (-0,03 mmHg, ICB 95% : -2,82 à 2,77; posterior probability of superiority : 0,51). De nombreuses explications ont été apportées à ce résultat et notamment l’exceptionnelle baisse de la PAS dans le groupe sham (-4,5 mmHg ± 10,3 mmHg) avec probablement de nombreuses interférences médicamenteuses et un effet lié à la pandémie Covid(13). Le registre Global SYMPLICITY DEFINE débuté dès les premières dénervations apporte des informations sur une large cohorte de patients non sélectionnés avec un suivi à long terme. Ce registre de vraie vie a inclus plus de 3 330 patients depuis le début de la dénervation avec un suivi de plus de 5 ans pour une majorité de la cohorte. Dans une sous-étude récente incluant 2 746 patients classifiés selon leur nombre d’antihypertenseurs (18 % de 0 à 3 antihypertenseurs et 82 % ≥ 4 classes), avec un suivi à 36 mois, la pression artérielle systolique en cabinet a diminué de manière significative (-19,0 ± 28,3 et -16,2 ± 28,6 mmHg) dans les groupes de classes 0 à 3 et ≥ 4, respectivement par rapport à la ligne de base (p < 0,0001). Ce résultat se confirme également sur la PAS de 24 heures diminuée de manière significative (-10,7 ± 19,7 et -8,9 ± 20,5 mmHg ; p < 0,0001) et sans différence selon le nombre de médicaments(14).   Données scientifiques sur la sonification Le programme de développement clinique du système de ReCor Medical utilisant le cathéter Paradise™ est le programme RADIANCE. Les études contrôlées versus sham, multicentriques, randomisées ont confirmé l’efficacité de l’USRDN sur la réduction de la tension artérielle chez les patients souffrant d’hypertension légère à modérée sans antihypertenseurs (cohorte SOLO)(15) et chez ceux souffrant d’hypertension résistante sous trithérapie à dose fixe (cohorte TRIO)(16). Par rapport au groupe fictif, le critère de jugement principal de l’essai, la PA systolique ambulatoire diurne, a été réduite de 6,3 mmHg (IC 95 % : 3,1 à 9,4 ; p < 0,001) à 2 mois dans la cohorte SOLO et de 4,5 mmHg (IC 95 % : 3,1 à 9,4 ; p < 0,001 – 0,3 à 8,5 ; p = 0,022) à 2 mois dans la cohorte TRIO (figure 3). L’étude RADIANCE II réalisée chez des patients souffrant d’une hypertension de grade II avec interruption de leur traitement antihypertenseur a confirmé les résultats de l’essai RADIANCE-HTN SOLO, en montrant des réductions de la PA systolique ambulatoire diurne (différence entre les groupes ajustée en fonction de la ligne de base : -6,3 mmHg ; IC 95 % : -9,3 à -3,2 ; p < 0,001) à 2 mois(17).   DONNÉES DE SÉCURITÉ DE LA RDN   Il n’existe aucune preuve de problèmes de sécurité importants liés à la procédure de RDN au-delà des risques associés à l’accès artériel fémoral. Les préoccupations possibles à long terme sont à la fois le développement d’une sténose de l’artère rénale de novo secondaire à une lésion vasculaire induite par la RDN et une aggravation de la fonction rénale. Dans une métaanalyse de 50 études incluant 5 769 patients (10 249 années-patients) bénéficiant d’une dénervation par radiofréquence, le taux d’incidence annuel du stenting de l’artère rénale était de 0,2 %, similaire à l’incidence naturelle rapportée de sténose de l’artère rénale dans l’hypertension artérielle(18). Il est important de noter que 79 % de tous les événements se sont produits dans l’année suivant l’intervention. Une méta-analyse de 48 études incluant 2 381 patients n’a montré aucun changement significatif du débit de filtration glomérulaire après un suivi moyen de 9,1 mois(15). Dans le registre mondial SYMPLICITY, la diminution du débit de filtration glomérulaire (DFGe) observée sur 3 ans se situait dans la fourchette attendue de la diminution du DFGe en fonction du temps chez les patients souffrant d’hypertension sévère(19).   POSITION DE LA RDN DANS LES RECOMMANDATIONS EUROPÉENNES ET EN FRANCE   Le consensus d’experts de l’ESC et de l’EAPCI retient l’indication d’une dénervation rénale chez les patients ayant une hypertension artérielle non contrôlée (PA de consultation 140/ ≥ 90 mmHg confirmée avec PAS de 24h ≥ 130 mmHg ou systolique diurne PA ≥ 135 mmHg en MAPA)(5). Les dernières recommandations de l’European Society of Hypertension confirment cette indication mais élargissent également aux hypertensions résistantes, ou lorsque la tolérance des traitements est médiocre (figure 4)(20). Figure 4. Recommandations ESH 2023 sur la place de la dénervation des artères rénales (CoR : classe de recommandation ; LoE : niveau de preuve).   En France, l’HAS a retenu l’inscription du cathéter Spyral™ comme produit remboursable sous le libellé : « Patients hypertendus non contrôlés malgré un traitement bien conduit incluant au moins une quadrithérapie antihypertensive selon les recommandations en vigueur et en l’absence d’hypertension artérielle secondaire identifiée » avec cependant la nécessité que l’indication soit validée, sans être obligatoirement réalisée, par des Centres d’excellence en hypertension artérielle qui se répartissent sur tout le territoire en France et qui sont passés par le processus de validation de la Société européenne d’hypertension(21).   Les dernières recommandations ESC-EAPCI introduisent cependant la notion de « préférence patient ». Dans une enquête récente, 38 % des participants naïfs de médicaments ont déclaré qu’ils préféreraient la RDN à la prise d’antihypertenseurs(22) en gardant tout de même à l’esprit qu’ils s’agissaient de données issues de centres très favorables à la RDN ce qui peut poser un biais de présentation. Cependant, cette donnée semble se retrouver dans une autre enquête robuste : chez 2 768 patients qui considèrent l’hypertension comme un problème majeur ou ceux qui ont expérimenté des effets secondaires de traitement antihypertenseur, leur préférence est en faveur de la RDN par rapport au traitement pharmacologique(23). Il est important cependant de préciser au patient, la variabilité interindividuelle de la réponse à la RDN et l’absence de critères objectifs/prédictifs d’une réponse à la RDN. Ce dernier point reste une limite majeure tant dans la sélection des patients que dans le succès technique de la procédure. Si cibler des patients dont l’activité sympathique est élevée avec une HTA paraît être le meilleur choix (la fréquence cardiaque de base a été un moment un critère potentiel de réponse à la RDN), il n’existe aucune caractéristique, biologique ou hémodynamique, permettant de sélectionner un patient répondeur. Par ailleurs, il n’existe aucune donnée procédurale permettant d’affirmer la réalisation d’une RDN efficace. Cette absence de retour immédiat postprocédure (inhabituel pour des cardiologues interventionnels) est actuellement la limite la plus importante pour la RDN. Le système SyMap™ (SyMap Medical) essaye de répondre à cette question (cf. supra). En France, certains praticiens travaillent sur la stimulation rénale rapide sur guide à partir de l’introducteur Electroducer® Sleeve développé par le Dr B. Faurie (Electroducer) et présenté lors des journées de l’innovation à l’EuroPCR 2024.   QUESTIONS SUR LA DURÉE DE LA RDN   Une autre limite concerne la durée de la dénervation des artères rénales. Certaines études animales sont contradictoires avec une re-innervation fonctionnelle par repousse partielle, contrastant avec d’autres études confirmant une destruction axonale définitive. Cependant, les données de suivi à long terme du registre mondial SYMPLICITY, de l’essai SPYRAL HTN-ON MED et de l’essai RADIANCE-HTN SOLO indiquent que l’efficacité de la RDN sur la réduction de la tension artérielle chez les patients souffrant d’hypertension se maintient pendant au minimum 3 ans, avec une tendance à une réduction continue de la pression artérielle au fil du temps. Cependant, la démonstration d’une durabilité dans une pathologie chronique comme l’HTA peut être complexe, en raison des changements dynamiques dans les médicaments, des interventions liées au mode de vie, du développement de maladies coexistantes, du vieillissement, etc. Les données à long terme des études SOLO (HTN-SOLO et RADIANCE SOLO) seront essentielles pour apprécier la durabilité de la RDN.   EXTENSION DE LA RDN AU-DELÀ DE L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE   La cible de la RDN n’est pas uniquement l’HTA mais bien l’hyperactivité du système nerveux autonome (SNA) et son intérêt pourrait s’appliquer dans les nombreuses situations cliniques ou le SNA est hyperactivé. Ainsi, de nombreux protocoles sont en cours concernant l’intérêt d’une RDN associée à l’ablation de la fibrillation atriale, l’insuffisance cardiaque ou dans le syndrome d’apnées du sommeil, mais le niveau de preuve reste actuellement limité.   CONCLUSION   • Le niveau de preuve de la RDN n’est plus à démontrer. Cette technique s’associe de façon significative à une réduction de la pression artérielle, qui est un excellent critère de substitution aux données de mortalité, tant la relation de chaque millimètre de mercure avec la morbi/mortalité est intime. • Il existe encore des champs de progression (notamment l’affinement des critères de sélection et de réussite procédurale), mais cette technique est un atout thérapeutique à intégrer dans notre armamentarium. • Elle apparaît désormais dans nos recommandations européennes et bénéficie d’un remboursement LPPR en France dans l’HTA résistante. • Le point le plus moderne des recommandations est la reconnaissance du patient dans la décision de RDN pour la prise en charge personnalisée de son hypertension.