Adiponectine et risque cardiovasculaire : paradoxe ou paradigme

Parmi les adipocytokines, l’adiponectine a suscité un intérêt particulier. L’adiponectine est la principale hormone sécrétée par les adipocytes, représentant de 0,01 à 0,05 % des protéines du sérum(3). Les autres adipocytokines, telles que la leptine, le Tumor Necrosis Factor α, l’interleukine (IL) 1β, IL-6, IL-8 sont up-régulées dans l’obésité et ont une action pro-inflammatoire. À l’inverse, l’adiponectine est la seule molécule down-régulée dans l’obésité et a des propriétés antiinflammatoires.   Une hormone adipocytaire protectrice    L’adiponectine pourrait offrir une protection métabolique et cardiovasculaire via des effets insulinosensibilisateurs, antiathérogènes et anti-inflammatoires. Les travaux expérimentaux ont démontré que l’adiponectine prévient l’insulinorésistance(4). L’adiponectine stimule la translocation membranaire du transporteur de glucose GLUT4, augmentant le passage intracellulaire du glucose, et inhibe la production hépatique de glucose. Le traitement par adiponectine améliore la sensibilité à l’insuline dans des modèles animaux d’insulinorésistance. La voie du PPAR-α est activée par l’adiponectine et impliquée dans l’augmentation de l’oxydation des acides gras induite par l’adiponectine. L’adiponectine a un effet bloqueur sur le stress oxydant. La production des radicaux libres induite par l’hyperglycémie dans les cellules endothéliales est bloquée par l’adiponectine. L’adiponectine prévient le remodelage myocardique hypertrophique pathologique et les lésions induites par l’ischémie. Dans les vaisseaux sanguins, l’adiponectine prévient la progression de l’athérosclérose, l’hyperplasie intimale et la prolifération des cellules musculaires lisses. Parallèlement, dans les artérioles et les capillaires, l’adiponectine stimule l’angiogenèse et préserve la fonction endothéliale en stimulant la production de NO et de facteurs de croissance des vaisseaux sanguins.  Le taux d’adiponectine, contrairement à celui des autres adipocytokines, est significativement diminué dans les situations à risque de développement de l’athérome, à savoir chez les patients obèses(3), insulinorésistants ou diabétiques. La concentration plasmatique est inversement corrélée à l’indice de masse corporelle et au taux d’insuline(3). L’adiponectine est aussi inversement associée avec la présence des autres facteurs de risque cardiovasculaire, comme l’hypertension artérielle, les dyslipidémies, le tabac et le sexe masculin. Un taux bas d’adiponectine prédit le risque de développer un diabète de type 2(5-7) et une HTA. De plus, les patients athéromateux, en particulier au niveau coronaire, ont des taux plus bas d’adiponectine(8,9), y compris lors de syndrome coronaire aigu(10,11).  L’ensemble de ces données laisse supposer qu’un taux plasmatique élevé d’adiponectine serait corrélé à un risque cardiovasculaire plus bas. À l’inverse, un taux plasmatique bas d’adiponectine dans l’obésité et le syndrome métabolique serait le lien avec un développement précoce des atteintes cardiovasculaires.   Études épidémiologiques divergentes    Les premières études épidémiologiques évaluant le taux d’adiponectine comme marqueur de risque cardiovasculaire se sont révélées conflictuelles. Certaines associent un taux bas d’adiponectine avec la survenue plus précoce de la coronaropathie(12) et à l’augmentation des événements cardiovasculaires chez les sujets sains, diabétiques, coronariens(7,13-18). À l’inverse, pour d’autres auteurs, des taux élevés d’adiponectine seraient associés à l’augmentation de la survenue d’événements cardiovasculaires chez les Noirs américains, le sujet âgé, les coronariens(19-21). Enfin, certaines études n’ont pas mis en évidence de lien entre adiponectine et risque cardiovasculaire.  Ces divergences semblent s’estomper lorsque l’on évalue l’impact de l’adiponectine sur la mortalité. Paradoxalement, l’ensemble des données est en faveur d’une corrélation positive entre un taux élevé d’adiponectine et la mortalité totale ou cardiovasculaire, que ce soit chez les patients sains(22-24), coronariens(25-27) ou avec insuffisance cardiaque(23,28,29). Cette relation paradoxale entre taux élevé d’adiponectine et augmentation de la mortalité a été particulièrement bien mise en évidence dans un travail récent de notre équipe(30).  Nous avons analysé la relation entre adiponectine, mortalité totale et mortalité cardiovasculaire chez 715 coronariens et 782 sujets témoins sains, en tenant compte de la sévérité de l’atteinte athéromateuse. La survie à 8,1 ans s’est révélée meilleure chez les coronariens avec un taux bas d’adiponectine (p < 0,001 test log-rank) mais aussi chez les sujets sains (p < 0,035 test log-rank). Une concentration d’adiponectine élevée est associée à une augmentation de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire chez les coronariens (p = 0,001 et p = 0,001) et chez les témoins (p = 0,002 et p = 0,004). Cette relation reste significative après un travail d’ajustement multivarié étendu sur les paramètres métaboliques, et les paramètres de sévérité de la maladie coronaire (fréquence cardiaque, fraction d’éjection ventriculaire gauche, extension de la maladie athéromateuse). Un élément nouveau intéressant est l’absence d’interaction entre le fait d’être coronarien ou témoin sur la relation entre adiponectine et mortalité(30).