Que retenir de l’ESC ? Ce qui peut changer la pratique dans la maladie coronaire

Faut-il arrêter de prétraiter les SCA ST- par les inhibiteurs du P2Y12 ?   ACCOAST (A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pretreatment at the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST-Elevation MI), une étude conduite par ACTION (www.actioncoeur.org), a testé l’hypothèse du prétraitement par le prasugrel dans le SCA ST- à haut risque. L’étude a été arrêtée après avoir randomisé 4 033 patients sur les 4 100 en raison d’un excès de complications hémorragiques dans le groupe prétraitement. Le critère primaire de jugement évalué au 7e jour associait décès, infarctus du myocarde, AVC, revascularisation urgente et utilisation en sauvetage des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa. Les patients étaient randomisés pour recevoir en double aveugle soit 60 mg en salle de cathétérisme au moment de l’angioplastie, soit 30 mg lors de la randomisation et 30 mg au moment de l’angioplastie. Au total, 70 % des patients ont eu une angioplastie et 15 % un pontage. Le résultat ne montre aucune différence sur le critère primaire de jugement sur la population en intention de traiter (HR = 0,97 ; IC 95 % : 0,83-1,2 ; p = 0,98). Le même résultat est retrouvé sur la population traitée par angioplastie (HR = 1,03 ; IC 95 % : 0,84-1,26 ; p = 0,77). Les résultats sont concordants quels que soient les sous-groupes préspécifiés. Il s’agit d’une étude contemporaine avec 45 % de voie radiale et un délai moyen du cathétérisme après l’admission de 4 heures. L’augmentation significative des saignements majeurs selon la classification TIMI en défaveur du prétraitement (2,6 % vs 1,4 %, HR = 1,97 ; IC 95 % : 1,26-3,08 ; p = 0,002), mais aussi des saignements majeurs associés à la revascularisation par pontage aortocoronaire (HR = 2,65 ; IC 95 % : 1,23- 5,70 ; p = 0,01), sonne le glas du prétraitement chez ces patients (figure 1).   Figure 1. Augmentation des saignements majeurs chez des patients prétraités. Saignements majeurs selon TIMI   Cette étude confirme que le prasugrel doit être administré une fois l’anatomie coronaire connue dans le SCA ST- à haut risque, comme l’a établi TRITON. Cette conclusion ne s’applique pas à l’angioplastie primaire du STEMI.    L’étude pharmacodynamique démontre que tous les patients, 2 heures après l’angioplastie, sont traités de façon identique. Ce qui les différencie, c’est l’effet du traitement au moment de la ponction artérielle et lors du début de l’angioplastie et qui correspond à la survenue des complications hémorragiques au point de ponction ou au niveau du péricarde. Il reste à savoir si cela s’applique au ticagrélor, molécule non testée pour l’hypothèse du prétraitement. Les prochaines recommandations de l’ESC sur la revascularisation myocardique vont trancher !   Doit-on arrêter la thromboaspiration à la phase aiguë de l’infarctus ?   C’est ce que suggère TASTE (Thrombus Aspiration in ST-Elevation myocardial infarction in Scandinavia), qui a testé l’hypothèse de la thromboaspiration sur la mortalité dans l’angioplastie primaire. Le dessin de l’étude est original puisqu’il s’agit d’une étude randomisée nichée dans le registre national SCAAR. C’est, à ce jour, la plus importante étude randomisée sur cette thématique puisque la dizaine d’études réalisées sur le sujet ne dépassait pas 1 000 patients, avec des résultats controversés sur la mortalité. Cette étude académique en ouvert sans sponsor a randomisé 7 244 patients pour évaluer la survie à 30 jours (figure 2). Le critère primaire de jugement n’est pas significativement différent entre angioplastie primaire seule et angioplastie primaire avec thromboaspiration (HR = 0,94 [0,72-1,22] ; p = 0,63). Aucune autre différence n’était significative, notamment en ce qui concerne le risque de complication cérébrovasculaire ou le risque de thrombose de stent. La principale critique faite à cette étude est le faible taux d’événements suggérant un défaut de capture. En effet, si les études randomisées rapportent des données controversées sur la survie, les critères composites ont toujours été clairement modifiés en faveur de la thromboaspiration (thrombose de stent et réinfarctus).   Figure 2. TASTE : Survie à 30 jours.    On attend les résultats de l’étude TOTALE sur un échantillon équivalent pour se faire une idée définitive. Comme quoi, ce qui paraît intuitif ne se vérifie pas toujours en médecine (N Engl J Med 2013).   En pratique, cette étude indique que la thromboaspiration systématique ne peut pas être recommandée, mais qu’elle peut rester utile dans certaines situations (artères TIMI 0 avec de grosses masses thrombotiques).   PRAMI : trop beau pour être vrai ?   PRAMI (Preventive Angioplasty in Myocardial Infarction)(1) a testé l’hypothèse de l’angioplastie préventive sur les lésions coronaires non coupables versus traitement médical chez des patients admis pour STEMI et ayant bénéficié d’une angioplastie primaire avec succès de la lésion coupable. Le principal critère d’exclusion était le choc cardiogénique. Les patients devaient présenter une atteinte coronaire au moins bitronculaire (vaisseau coupable et sténose d’au moins 50 % sur un autre vaisseau). Cette étude en ouvert a été conduite dans 5 centres d’angioplastie primaire sur 5 ans et a inclus un total de 465 patients. Elle a été arrêtée prématurément en raison de ces résultats positifs : 21 événements du critère primaire de jugement associant décès, infarctus et angor réfractaire dans le groupe angioplastie préventive versus 53 dans le groupe médical (HR dans le groupe angioplastie préventive = 0,35 ; IC 95 % : 0,21-0,58 ; p < 0,001). Chaque élément du critère principal était réduit de façon significative : 0,34 (IC 95 % : 0,11-1,08) pour la mortalité cardiovasculaire, 0,32 (IC 95 % : 0,13-0,75) pour l’infarctus non fatal et 0,35 (IC 95 % : 0,18-0,69) pour l’angor réfractaire (figure 3).   Figure 3. PRAMI : angioplatie préventive versus traitement Médical.    Les implications pratiques de cette étude sont-elles importantes ? Ces patients représentent un tiers des STEMI et leur prise en charge reste hétérogène. Les gros registres ont démontré un avantage de la revascularisation en deux temps par rapport à l’absence de revascularisation ou de la revascularisation dans la foulée. Or cette information n’est pas disponible et l’évaluation fonctionnelle de ces lésions n’a pas été réalisée. Jusqu’alors les recommandations étaient de se limiter à l’artère coupable en dehors du choc cardiogénique où cette même hypothèse est en cours d’évaluation avec SHOCK-PCI. Il est probable que la porte sera ouverte pour la revascularisation de ces lésions en deux temps (après la lésion coupable).   L’arrêt, l’interruption ou la rupture de traitement : cela fait-il une différence ?   PARIS(2), registre prospectif de 5 031 patients, a évalué l’impact des modalités d’arrêt de la bithérapie antiagrégante plaquettaire sur les événements ischémiques récurrents définis par le critère composite associant décès, infarctus, accident vasculaire cérébral et revascularisation survenant durant les 2 années de suivi. Après deux années de suivi, 57,3 % des patients n’avaient plus de bithérapie. Les taux d’arrêt (décision médicale), d’interruption (temporaire par définition et sur décision médicale) et de rupture (défaut d’observance ou en raison d’hémorragie) étaient de 40,8 %, 10,5 % et 14,4 %. Le taux d’événements cardiovasculaires était de 11,5 % à 2 ans, dont les trois quarts sous bithérapie. Le taux ajusté du critère composite était de 1,41 (IC 95% : 0,94-2,12 ; p = 0,10) chez ceux ayant interrompu et de 1,51 (1,14-1,97 ; p = 0,004) chez les patients en rupture thérapeutique par rapport à ceux sous bithérapie. En revanche, il n’existait pas de différence en ce qui concerne le risque d’événements en cas d’arrêt sur décision médicale. Le taux ajusté du critère composite était de 7,04 (3,31-14,95), 2,17 (0,97- 4,88) et 1,3 (0,97-1,76) selon que la rupture était survenue dans les 7 jours, de 8 à 30 jours ou plus de 30 jours après l’implantation du stent. Les patients sous bithérapie pendant toute la période de suivi avaient un taux d’événement cardiovasculaire moindre que ceux l’ayant arrêtée (0,63 [0,46-0,86]). Les modalités d’arrêt de la bithérapie jouent un rôle majeur sur la récurrence d’événements et ce risque dépend en grande partie de ce délai d’arrêt. La rupture thérapeutique est la principale cause de récidive d’événement précoce (figure 4).   Figure 4. Les autres nouvelles importantes   • L’étude MIMI (Minimalist Immediate Mechanistic Intervention) a démontré l’innocuité de la thrombectomie avec stenting dans un second temps (pas de réocclusion coronaire, pas d’événement indésirable), mais l’absence de bénéfice sur la taille des lésions de no-reflow et la taille de l’IDM par rapport à l’angioplastie primaire classique du STEMI.   • La resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque doit prendre en compte la morphologie et la durée du QRS. L’étude Echo-CRT n’a pas montré de bénéfice de la resynchronisation chez les patients dont la durée du QRS est inférieure à 130 msec. En revanche, la réponse est d’autant meilleure que la durée du QRS est prolongée et qu’il y a un bloc de branche gauche associé. La Société européenne de cardiologie recommande ainsi la resynchronisation des patients ayant une insuffisance cardiaque en rythme sinusal avec un bloc de branche gauche et une durée de QRS supérieure à 150 msec, une FEVG ≤ 35 % et s’ils sont ambulatoires en stade NYHA II à III ou IV, malgré un traitement médical adéquat (classe I, niveau de preuve A). La resynchronisation n’est pas recommandée chez les patients en insuffisance cardiaque chronique dont la durée des QRS est < 120 msec (classe III, niveau de preuve B). Chez les patients sans bloc de branche gauche et avec une durée de QRS comprise entre 120 et 150 msec, la resynchronisation peut être envisagée dans l’insuffisance cardiaque chronique avec une FEVG ≤ 35 %, s’ils restent ambulatoires et en stade NYHA II à III ou IV, malgré un traitement médical adéquat (classe IIb, niveau de preuve B).   • Les recommandations sur la maladie coronaire stable n’avaient pas été remises à jours depuis 2006. Elles concernent tout ce qui ne relève pas du syndrome coronaire aigu, c’est-à-dire : le patient angineux, le patient coronarien stable asymptomatique, le patient symptomatique sans maladie des gros vaisseaux épicardiques et, enfin, le patient qui rentre pour la première fois dans la maladie (stratification du risque). Ces recommandations séparent clairement le diagnostic et la stratification du risque.   • Ces recommandations prennent en compte l’évaluation fonctionnelle d’une lésion en salle de cathétérisme. La FFR (Fractional Flow Reserve, réserve de flux coronaire) est ainsi recommandée pour identifier une lésion coronaire avec retentissement hémodynamique significatif quand une preuve d’ischémie n’est pas disponible (classe I, niveau de preuve A).   La revascularisation d’une sténose de degré intermédiaire en angiographie sans ischémie dans son territoire d’aval ou sans FFR inférieure à 0,80 n’est pas recommandée (classe III, niveau de preuve B). • Les outils d’imagerie endocoronaire (OCT, IVUS) peuvent être utilisés pour stratifier le risque d’une lésion et guider un éventuel geste de revascularisation mais pas en routine (classe IIb, niveau de preuve B). • Le scanner coronaire est une alternative aux tests fonctionnels chez les patients ayant une probabilité prétest de maladie très faible (classe IIa, niveau de preuve C). Il n’est pas recommandé après une revascularisation coronaire. • La coronarographie invasive (avec une FFR si nécessaire) est recommandée pour la stratification du risque chez les patients ayant un angor stable sévère (classe CCS 3) ou un profil clinique suggérant un risque élevé d’événement, particulièrement si les symptômes ne répondent pas adéquatement au traitement médical (classe I, niveau de preuve C). La coronarographie invasive (avec une FFR si nécessaire) est recommandée pour les patients avec des symptômes modérés ou asymptomatiques sous traitement médical chez qui une stratification du risque par des examens non invasifs indique un haut risque d’événement et pour lesquels une revascularisation est envisagée pour améliorer le pronostic (classe I, niveau de preuve C) ; • L’indication de l’angioplastie ou du pontage a été revisitée. Un tronc distal devient ainsi une indication d’angioplastie, de même que la maladie tritronculaire si le score Syntax est à moins de 23 (décision de la heart team). • Le suivi après une revascularisation est également pris en compte avec l’aspect pharmacologique, l’indication des tests non invasifs et les modifications du style de vie.     Les grandes études pharmacologiques • Hokusai-VTE (Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism)(3) confirme la suprématie des anti-Xa directs dans la maladie veineuse thromboembolique. Cette étude de non-infériorité a randomisé en double aveugle, à la phase aiguë de l’accident veineux thromboembolique (4 260 TVP et 3 319 EP), l’edoxaban (anti-Xa direct oral) et la warfarine. Les patients recevaient tous initialement de l’héparine non fractionnée et la dose d’edoxaban était réduite de 60 mg à 30 mg chez les patients les plus fragiles (poids < 60 kg ou clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). Le critère primaire de jugement défini par la récidive de thrombose veineuse profonde ou la survenue d’une embolie pulmonaire, fatale ou non, était évalué après un suivi allant de 3 mois à 1 an. Le TTR dans le groupe warfarine était de 63,5 % (ce qui est excellent). L’edoxaban a été retrouvé non inférieur à la warfarine avec 130 (3,2 %) récidives versus 146 (3,5 %) (HR = 0,89 ; IC 95 % : 0,70- 1,13 ; p < 0,001). La tolérance (hémorragie majeure ou cliniquement relevante) était significativement meilleure chez les patients traités par l’edoxaban (8,5 % versus 10,3 % : HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,71-0,94 ; p = 0,004). Dans le sous-groupe prédéfini de patients ayant une embolie pulmonaire avec une dysfonction ventriculaire droite, le risque de récidive était significativement réduit par l’edoxaban comparé à la warfarine (3,3 % versus 6,2 % ; HR = 0,52 ; IC 95 % : 0,28-0,98). On peut traiter la maladie veineuse thromboembolique avec l’edoxaban avec moins de récidives d’événements thromboemboliques après une EP grave qu’avec la warfarine et une meilleure tolérance, quelle que soit la présentation clinique (figure 5).   Figure 5. Récidives d’événements thromboemboliques (critère primaire).    • ICAP (Investigation on Colchicine in Acute Pericarditis) est le premier essai randomisé en double aveugle confirmant que la colchicine (0,5 mg 2 fois/jour pendant 3 mois pour les patients de poids > 70 kg ou 0,5 mg 1 fois/jour pour ceux de poids ≤ 70 kg), en sus des anti-inflammatoires conventionnels après un premier épisode de péricardite aiguë, est efficace et sûre. Les récidives ou rechutes de péricardite à 18 mois sont réduites de moitié (réduction du risque relatif : 0,56 ; IC 95 % : 0,30-0,72 ; number needed to treat-NNT : 4). La durée de persistance des symptômes, la fréquence des récidives (5,0 % vs 14,2 % ; p = 0,016) et le taux de rémission à 1 semaine (respectivement, 85,0 % vs 58,3 % ; p < 0,001) sont en faveur de la colchicine avec une tolérance similaire et aucun événement indésirable grave. TAO(4) a évalué si l’otamixaban était supérieur à une association héparine non fractionnée et eptifibatide chez les patients ayant un SCA ST- et programmés pour une prise en charge invasive. L’otamixaban est un anti-Xa direct agissant très rapidement mais avec une durée d’action très courte après l’arrêt de la perfusion. Au total, 13 229 patients ont été randomisés dans cette étude d’enregistrement. Aucune différence n’a été mise en évidence pour le critère primaire de jugement avec 5,5 % d’événement dans le groupe otamixaban versus 5,7 % dans le groupe contrôle (adjusted relative risk, 0,99 [IC 95 % : 0,85-1,16] ; p = 0,93). En revanche, il existait significativement davantage de complications hémorragiques (TIMI majeur et mineur) dans le groupe otamixaban versus contrôle (3,1 % vs 1,5 % ; relative risk, 2,13 [IC 95 % : 1,63- 2,78] ; p < 0,001). Les résultats étaient concordants dans tous les sous-groupes préspécifiés. Cette étude signe l’arrêt du développent de cette molécule.   Les deux derniers échecs de la pharmacologie sont REALIGN et SAVOR. REALIGN (Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves)(5) a été arrêtée prématurément en raison d’un excès d’événements thromboemboliques et hémorragiques sous dabigatran par rapport à la warfarine chez les porteurs de valves mécaniques. On note 9 AVC (5 %) et 7 hémorragies majeures sous dabigatran versus 0 et 2 respectivement sous warfarine (épanchement péricardique). À noter que les doses de dabigatran pouvaient aller jusqu’à 300 mg 2 fois/j. Cela confirme l’incapacité des antithrombines directes à contrôler la coagulation sur les surfaces artificielles.   • EXAMINE, à la demande de la FDA, a évalué la sécurité de l’alogliptine (inhibiteur de la DPP- 4) avec ajustement de la dose en fonction de la clairance de la créatinine chez 5 380 patients diabétiques de type 2 avec SCA versus placebo en sus du traitement antidiabétique habituel. Après un suivi médian de 18 mois, le critère principal composite (mortalité CV, IDM et AVC) était similaire dans les groupes alogliptine et placebo (11,3 % vs 11,8 % respectivement ; p < 0,001 pour la non-infériorité). L’incidence d’hypoglycémie, cancer, pancréatite et dialyse était similaire dans les 2 groupes.   • SAVOR-TIMI53, réalisée avec la saxagliptine contre placebo chez 16 492 patients diabétiques de type 2, n’a pas davantage démontré de différence sur le risque d’événement cardiovasculaire évalué après 2 années de suivi (décès CV, IDM et AVC non fatals) : 7,3 % versus 7,2 % (HR = 1,00 ; p = 0,99 pour la supériorité et p < 0,001 pour la non-infériorité). L’augmentation du taux d’hospitalisation pour IC (3,5 % vs 2,8 % ; HR = 1,27 ; p = 0,007) questionne sur l’avenir de cette molécule qui, bien évidemment, abaisse le taux d’HbA1c. Que retenir de tout cela. C’est que l’intuition en médecine ne se vérifie pas toujours !