ENGAGE AF - L’edoxaban non inférieur à la warfarine

La plus large étude et le plus long suivi   Cet essai thérapeutique contrôlé, prospectif et randomisé, a été conduit en double aveugle, double placebo chez 21 105 patients, avec un suivi médian de 2,8 ans. Les patients étaient randomisés en trois bras : l’edoxaban 60 mg en une seule prise par jour, l’edoxaban 30 mg en une seule prise par jour, chacune de ces doses pouvant être réduite de moitié pour les patients ayant un risque d’exposition plus important au produit (ClCr : 30-50 ml/min, poids ≤ 60 kg, traitement concomitant par inhibiteur puissant de la P-gp), et la warfarine avec un INR cible entre 2 et 3. Le critère primaire d’efficacité évalué était un critère composite incluant les AVC et les embolies systémiques. Le critère principal de tolérance était l’incidence des saignements majeurs (définition ISTH).   La non-infériorité démontrée en termes d’efficacité et une réduction des saignements majeurs quelle que soit la dose d’edoxaban   Le temps médian dans la zone thérapeutique sous warfarine durant l’essai a été de 68,4 %. L’âge moyen des patients enrôlés était de 72 ans, le score CHADS2 en moyenne à 2,8. Parmi les patients enrôlés, 29,5 % recevaient de l’aspirine et 58,8 % recevaient préalablement des AVK. Les résultats principaux montrent que la non-infériorité est démontrée pour les deux bras edoxaban par rapport à la warfarine : le taux annuel d’événements du critère primaire a été de 1,50 % sous warfarine, de 1,18 % pour la forte dose d’edoxaban (RR = 0,79 ; IC 97,5 % : 0,63-0,99 ; p < 0,001 pour la non-infériorité) et de 1,61 % pour la faible dose d’edoxaban (RR = 1,07 ; IC 97,5 % : 0,87-1,31 ; p = 0,005 pour la non-infériorité).   Diminution significative des saignements majeurs et fatals   Concernant le critère principal de tolérance, l’incidence annuelle des saignements majeurs a été de 3,43 % sous warfarine, de 2,75 % pour la forte dose d’edoxaban (RR = 0,80 ; IC 95 % : 0,71- 0,91 ; p < 0,001) et de 1,61 % pour la faible dose (RR = 0,47 ; IC 95 % : 0,41-0,55 ; p < 0,001). Quelle que soit la dose, il y a donc une réduction significative des saignements majeurs, qui atteint plus de 50 % pour la faible dose d’edoxaban en une seule prise quotidienne. L’edoxaban permet aussi une diminution significative : • des hémorragies fatales de 45 % (forte dose) à 65 % (faible dose) : 0,38 % par an sous warfarine, 0,21 % pour la forte dose d’edoxaban (RR = 0,55 ; IC 95 % : 0,36-0,84 ; p = 0,006) et 0,13 % pour la faible dose (RR = 0,35 ; IC 95 % : 0,21-0,57 ; p < 0,001) ; • des AVC hémorragiques de 46 % (forte dose) à 67 % (faible dose) : 0,47 % par an sous warfarine, 0,26 % sous edoxaban à forte dose (RR = 0,54 ; IC 95 % : 0,38-0,77 ; p < 0,001) et 0,16 % sous edoxaban à faible dose (RR = 0,33 ; IC 95 % : 0,22-0,50 ; p < 0,001) ; • des hémorragies intracrâniennes de 53 % (forte dose) à 70 % (faible dose) : 0,85 % par an sous warfarine, 0,39 % pour la forte dose d’edoxaban (RR = 0,47 ; IC 95 % : 0,34-0,63 ; p < 0,001) et 0,26 % pour la faible dose (RR = 0,30 ; IC 95 % : 0,21- 0,43 ; p < 0,001). Une réduction significative de la mortalité totale a été constatée sous la faible dose d’edoxaban (RR = 0,87 ; IC 95 % : 0,79- 0,96 ; p = 0,006). Quant au groupe « forte dose », il existe une tendance favorable à une réduction de la mortalité totale, mais qui n’atteint toutefois pas le seuil de significativité. L’effet sur les hémorragies digestives diffère selon la dose : incidence de 1,23 % par an sous warfarine, de 1,51 % par an sous edoxaban à forte dose (RR = 1,23 ; IC 95 % : 1,02-1,50 ; p = 0,03) et de 0,82 % par an sous edoxaban à faible dose (RR = 0,67 ; IC 95 % : 0,53-0,83 ; p < 0,001).   Conclusion   Chez des patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire, l’edoxaban en une seule prise par jour est non inférieur à la warfarine en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques, et est associé à une réduction significative des saignements majeurs, des AVC hémorragiques, des hémorragies fatales, ainsi que des hémorragies intracrâniennes par rapport à un traitement par warfarine.   D’après la communication de R.-P. Giugliano (États-Unis) ENGAGE AF-TIMI 48