Décrypter la méthodologie des essais cliniques de morbi-mortalité

Un essai de non-infériorité permet, lorsque le résultat est significatif, d’affirmer la non-infériorité du nouveau traitement. Il n’a pas les mêmes objectifs que l’essai de supériorité. Dans un essai de non-infériorité, l’avancée thérapeutique est liée à une meilleure tolérance (moins d’effets indésirables), des contraintes moindres et un coût inférieur du nouveau traitement par rapport au traitement de référence (on accepte une perte d’efficacité tolérable) alors que dans un essai de supériorité, elle correspond à un gain d’efficacité. Par conséquent, les deux types ne sont pas interchangeables. Toute la problématique est de fixer une borne de non-infériorité pour le premier et de définir une différence minimale d’efficacité (Δ) que l’on veut mettre en évidence avec une puissance maximale pour le second. L’essai de non-infériorité diffère également de l’essai d’équivalence dans lequel, pour définir l’écart entre les deux groupes, on détermine un intervalle d’équivalence au lieu d’une simple borne d’infériorité. Pour exemple, l’étude TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after treatment with Sitagliptin)(1) s’inscrit dans le contexte d’un manque de données sur l’impact des hypoglycémiants sur le risque d’événements macrovasculaires. C’est la raison pour laquelle une étude de non-infériorité versus placebo a été réalisée. Une analyse de supériorité avait été planifiée à l’avance. Ces deux analyses permettent de conclure à l’absence de différence en termes de risque  cardiovasculaire entre la sitagliptine et le placebo. L’analyse du critère de jugement principal dans les essais peut être réalisée soit en intention de traiter (ITT), en incluant tous les patients y compris les non-observants et ceux qui ont arrêté le traitement, soit en per-protocole (PP) en tenant compte uniquement des patients qui ont bien suivi le protocole. Dans les essais de non-infériorité, on recommande de faire d’abord une analyse en PP puis en ITT. L’ITT permet d’éviter de conclure à tort à l’existence d’une différence entre les deux groupes. La représentativité de l’échantillon de l’étude peut être améliorée par la réalisation d’essais multicentriques, par le choix de critères de sélection précis et validés, et par la lutte contre l’attrition (perte de vue en cours de suivi). Idéalement, le critère de jugement doit être clinique, unique, précis, standardisé et validé. Dans la réalité, il est le plus souvent composite, comme dans l’étude IMPROVE-IT(2). En ce qui concerne l’interprétation des résultats, le risque absolu est la probabilité que chaque sujet va avoir de faire un événement et le risque relatif (RR) correspond au risque de survenue d’un événement dans un groupe de personnes (par exemple les fumeurs) par rapport à un autre (les non-fumeurs). Le RR représente le bénéfice du nouveau traitement à l’échelon individuel. Le nombre de sujets à traiter pour éviter un événement reflète son impact au niveau populationnel. Enfin, l’essai thérapeutique se termine généralement par la présentation des données de sécurité. Avec le soutien institutionnel de