AOD : des arguments pour la décision thérapeutique

Le quatrième AOD, edoxaban, inhibiteur direct du facteur Xa, vient d’obtenir son autorisation de mise sur le marché européenne dans deux indications : la prévention des AVC et embolies systémiques chez les patients en FANV, et le traitement et la prévention des récidives de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour avec une réduction de dose à 30 mg chez les patients à risque accru de saignements (patients présentant l’un ou plusieurs des facteurs suivants : insuffisance rénale ClCr 15- 50 ml/min ; poids ≤ 60 kg ; prise d’inhibiteurs de la P-gp).   Une stratégie d’ajustement de dose efficace et sûre dans la FA   L’étude ENGAGE AF-TIMI 48 a montré la non-infériorité de l’edoxaban 60 mg (réduit à 30 mg chez les patients à risque accru de saignements) sur le critère principal d’efficacité (AVC ischémique, hémorragique et embolie systémique) versus un traitement par warfarine bien contrôlé (TTR = 68,4 %), associé à une réduction de la survenue des saignements majeurs (critère principal de tolérance) de 20 %, et une diminution de la mortalité cardiovasculaire et totale(2). Cette étude montre un bénéfice clinique net en faveur de l’edoxaban (réduit à 30 mg chez les patients à risque accru de saignements) et confirme le bénéfice de l’ajustement de dose sur les facteurs de risque hémorragiques individuels du patient. Une analyse des données de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 montre que cette stratégie d’ajustement posologique permet de conserver l’efficacité du traitement anticoagulant surtout en diminuant le risque hémorragique(3). Cela peut s’expliquer par le fait qu’en diminuant les concentrations d’edoxaban, le risque de saignements majeurs diminue davantage que le risque ischémique ne progresse, alors que le risque d’hémorragie intracrânienne demeure bas quelle que soit la concentration plasmatique de l’AOD. La réduction de la mortalité totale observée avec l’edoxaban comparativement à la warfarine est principalement due à la réduction des saignements majeurs. Enfin, le bénéfice clinique net de l’edoxaban augmente avec l’âge, grâce à la réduction du risque absolu ischémique et hémorragique.   Comme dans la prise en charge de l’EP et des TVP   Deux nouvelles stratégies thérapeutiques faisant appel à un AOD ont été validées dans la prise en charge en aigu des TVP et EP : soit AOD à dose fixe (dabigatran 150 mg x 2/j ou edoxaban 30/60 mg/j [réduit à 30 mg chez les patients à risque accru de saignements]) en relais d’un pont héparinique ≥ 5 j ; soit un AOD à forte dose (rivaroxaban 15 mg x 2/j pendant 21 j ou apixaban 10 mg x 2/j pendant 7 jours) suivi d’une dose d’entretien (respectivement 20 mg/j et 5 mg x 2/j) pendant au moins 3 mois. Tous ces schémas ont fait la preuve de leur non-infériorité comparativement au schéma classique (héparine-AVK) sur le critère d’efficacité (récidives d’ETEV) et d’une réduction des accidents hémorragiques graves, en particulier du risque d’hémorragie intracrânienne. L’edoxaban 60 mg/j a été évalué vs traitement classique (héparine/warfarine) dans l’étude Hokusaï-VTE chez plus de 8 000 patients, dont 40 % souffraient d’une EP. La posologie était réduite de moitié (30 mg/j) chez les patients présentant une ClCr de 30 à 50 ml/min et/ou un poids ≤ 60 kg et/ou en présence d’inhibiteurs de la P-gp. La diminution de dose n’entraîne pas de perte d’efficacité du traitement qu’il s’agisse d’EP ou de TVP. De même le risque de saignements cliniquement significatifs (majeurs ou non) a été significativement réduit avec edoxaban 60 mg vs warfarine, ainsi que dans le groupe de patients à risque ayant reçu la dose réduite à 30 mg. On note également une tendance à la réduction du risque de saignements majeurs. Chez les patients ayant une EP sévère (élévation du NT-proBNP, dysfonction ventriculaire droite), une réduction de 50 % environ des récidives d’ETEV est observée avec edoxaban vs la warfarine. Dans les nouvelles recommandations de l’American College of Chest Physicians(4), les AOD sont désormais positionnés en 1re intention dans la prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse. L’une des questions les plus débattues concerne la durée du traitement anticoagulant, sachant que le risque de récidive de TVP/EP reste très élevé, à l’arrêt du traitement et ce, quelle qu’ait été sa durée, et même en l’absence de facteurs favorisants tels qu’une immobilisation prolongée. La décision de poursuivre le traitement pendant une durée indéterminée dépend de l’appréciation du risque individuel de récidive. Dans l’éventualité d’un traitement très prolongé, il est donc important de disposer de thérapeutiques efficaces avec un risque hémorragique réduit, ce qui est le cas des AOD. Il reste néanmoins à démontrer formellement la supériorité des AOD dans cette indication comparativement au placebo et aux AVK, chez les patients à haut risque de récidive.   Comment choisir un AOD en pratique ?   Le choix d’un AOD peut se faire en fonction du profil clinique et des préférences du patient (1 ou 2 prises/j), en tenant compte du risque hémorragique, du risque ischémique, des antécédents ischémiques cérébraux, de l’existence d’une maladie coronarienne, de la fonction rénale et de la prise concomitante d’inhibiteurs de la P-gp et du CYP(5,6). Il faut se référer au rapport bénéfices/risques mis en évidence dans les essais cliniques, qui ont été vérifiés dans les études observationnelles en vie réelle. La possibilité d’un choix de dose peut être un argument important dans la décision thérapeutique. D’après un symposium Daiichi Sankyo, avec la participation de D. Angoulvant, A. Cohen, C.T. Ruff, F. Couturaud et J.-P. Collet JESFC, Paris, janvier 2016