AOD : une même posologie peut-elle prévenir les AVC dans la FA non valvulaire et récidive de thrombose veineuse (TVP et EP) ?

Quels mécanismes physiopathologiques et quelles cinétiques pour les thromboses dans la FANV et les récidives de thromboses veineuses ? D’après L. Drouet (Paris)   Les interactions plaquettes-coagulation sont dépendantes du flux sanguin, avec une régulation par l’endothélium vasculaire. Pour la thrombose veineuse et la FA, l’absence de flux va entraîner une activation de la coagulation. Dans le cancer, à côté des microparticules circulantes qui disséminent une activité procoagulante, un deuxième système impliquant les leucocytes semble encore plus déterminant pour expliquer l’hypercoagulabilité du cancer. Ces leucocytes vont libérer leur contenu nucléaire, chargé positivement, qui va induire un phénomène de « nétose ». L’héparine, qui est chargée négativement, a un effet inhibiteur de ce phénomène indépendant de son activité anticoagulante. L’hypercoagulabilité à la phase aiguë des événements thromboemboliques veineux justifie-t-elle un traitement héparinique initial ? Face à un problème de thrombose veineuse, à la phase initiale, on utilise des anticoagulants puissants comme l’héparine ou des doses de charge augmentées des anticoagulants oraux. Par contre, dans la FA, il n’y a pas ce processus d’hypercoagulabilité initiale, donc pas de nécessité de dose de charge. En cas de traitement par AVK donné directement sans héparinothérapie préalable, les événements thrombotiques sont très élevés. De même, dans une étude avec le premier AOD, le ximelagatran, qui avait été prescrit sans dose de charge initiale, on avait observé au début une très forte augmentation des événements thrombotiques. Dans l’étude EINSTEIN, le rivaroxaban avait été prescrit avec une dose de charge pendant 3 semaines, mais un traitement héparinique « inévitable » avait été injecté avant la randomisation (1 jour avant pour la moitié des patients et 2 jours avant pour un tiers). Ces données avaient été considérées comme négligeables par les auteurs, mais un petit biais ne peut être exclu. De la même façon, dans l’étude AMPLIFY avec l’apixaban, il y a eu un traitement héparinique « inévitable » avant la randomisation, mais les données de la Commission de transparence ont finalement montré que la double dose d’AOD donnait des résultats similaires chez ceux qui ont reçu un traitement héparinique ou non. Les AOD ont des demi-vies similaires entre elles, mais leur prescription est en une ou deux prises quotidiennes. Dans une étude de phase II de sécurité avec l’edoxaban, chez des patients en FANV, les saignements étaient plus importants en donnant cet AOD en deux prises plutôt qu’en une prise par jour pour une même dose quotidienne totale, or c’est la Cmin qui explique le mieux les hémorragies. L’affinité pour le facteur Xa est un autre paramètre important à prendre en compte et les AOD qui ont la plus forte affinité vont avoir un effet antithrombotique plus puissant, et ainsi autoriser une seule prise par jour.   Quelles données avec les AOD dans la prise en charge de la MTEV et la FANV ? D’après P. Mismetti (Saint-Étienne)   Les AOD ont un profil nettement favorable par rapport aux AVK, autant dans la MTEV que dans la FANV. Ainsi, les résultats d’une métaanalyse des 6 essais randomisés contrôlés avec les AOD dans la MTEV (n = 26 958) ont montré à côté de la tendance favorable en termes d’efficacité (RR = 0,90), la neutralité pour la mortalité et surtout la réduction importante des hémorragies majeures (RR = 0,61 ; IC95% : 0,45-0,83). De même, la métaanalyse des 4 études pivots avec les AOD dans la FANV a montré leur supériorité par rapport aux AVK sur le risque d’AVC/embolies systémiques (RR = 0,81), celui d’hémorragies majeures (RR = 0,86 ; IC95% : 1,00) et de la mortalité (RR = 0,90 ; IC95% : 0,85- 0,95), mais avec le léger bémol sur les hémorragies gastro-intestinales (RR = 1,25 ; IC95% : 1,55). Ainsi, que ce soit pour la MTEV ou pour la FANV, les AOD sont autant efficaces et plus sûrs que le « standard of care ». La question pourrait se poser sur la nécessité d’une place pour un 4e AOD, en l’occurrence l’edoxaban ? La réponse est oui, essentiellement pour l’aspect sécuritaire. Le rapport bénéfice-risque de l’edoxaban est d’autant plus favorable que la MTEV ou la FANV sont à haut risque chez des patients fragiles (ajustement posologique à 30 mg/j au lieu de 60 mg/j en cas de poids ≤ 60 kg et/ou de ClCr entre 30 et 50 ml/min), chez les sujets âgés, de comorbidité (coronaropathies) ou de coprescriptions (inhibiteurs de la P-gp ; aspirine). Ceci est en lien avec la stratégie d’ajustement posologique dont le rationnel pharmacocinétique et clinique est fort. Par ailleurs, le pronostic évolutif des éventuelles complications hémorragiques au niveau gastro-intestinal est similaire à celui des AVK. De plus, les antidotes spécifiques (andexanet alpha) sont à venir.   Bon usage des AOD en pratique D’après P. Sabouret (Paris)   Le bon usage des AOD dans la pratique nécessite de tenir compte des données de la vie réelle permettant une meilleure évaluation des bénéfices et des risques des anticoagulants oraux (AOD et AVK). Il est conseillé également de se fonder sur les recommandations pour mieux guider le praticien dans les situations difficiles. Pour répondre à des problématiques non résolues, les études randomisées et la tenue de registres sont nécessaires. Les données des études pharmaco-économiques sont favorables aux AOD. Enfin, des résultats satisfaisants concernant l’observance des patients ainsi que la sécurité d’emploi des AOD ont été obtenus.   D’après un symposium Daiichi Sankyo, lors du congrès TUC Paris, 23-25 mars 2016 Sous la présidence de P. Mismetti (Saint-Étienne) et P. G. Steg (Paris)