Les biomarqueurs dans le dépistage et le suivi de l’insuffisance cardiaque

Patrick Jourdain (Pontoise) a souligné que les biomarqueurs ont été validés dans le diagnostic et l’évaluation pronostique de l’insuffisance cardiaque, mais pas dans son dépistage, notamment parce qu’il nous paraît logique de pratiquer une échographie chez tous les patients à risque, ce qui n’est réaliste ni sur un plan économique, ni sur un plan pratique du fait des listes d’attente pour obtenir cet examen. La question est donc de savoir comment le médecin généraliste peut stratifier les patients à risque ne présentant pas de signes cliniques, afin de savoir lesquels doivent être adressés au cardiologue pour bénéficier d’une investigation plus approfondie. Face à l’épidémie d’obésité de part et d’autre de l’Atlantique, cette question va se poser avec de plus en plus d’acuité. Quelle valeur de screening des peptides natriurétiques ? On peut distinguer trois situations dans lesquels les peptides natriurétiques peuvent avoir un intérêt dans l’évaluation du risque : la détection d’une dysfonction ventriculaire gauche (DVG), par exemple chez un hypertendu, le niveau de risque d’un patient diabétique et de celui atteint d’une cardiopathie ischémique. Dans une étude(1) ayant porté sur 263 patients divisés en deux groupes, ceux ayant une indication clinique pour avoir une échographie et ceux ne présentant pas de signes d’orientation, un seuil de BNP entre 60 et 79 pg/ml a permis de discriminer les patients ayant le plus de risque d’avoir une DVG, qu’ils présentent ou non des signes évocateurs. Plus le taux de peptides natriurétiques était élevé et plus le risque de présenter une DVG diastolique ou systolique était élevé. Ces résultats ont été confirmés dans un autre travail(2) ayant inclus des patients diabétiques et non diabétiques se présentant aux urgences avec une dyspnée, et dans lequel un seuil à 100 pg/ml a permis de prédire, dans les deux populations, une DVG, qu’elle soit diastolique ou systolique. L’étude Screen-HF(3) a concerné 3 550 patients à haut risque d’insuffisance cardiaque (IC) pour lesquels l’élément le plus prédictif pour détecter une dysfonction diastolique ou systolique, au-delà de l’âge, du sexe, de la présence d’une cardiopathie ischémique, d’un diabète, d’une hypertension ou d’une obésité, était le logarithme du NT-proBNP. Dans l’étude ECOES qui a porté sur plusieurs cohortes d’un total de 3 900 patients suivis par des médecins généralistes et présentant ou non des facteurs de risque, un taux de NT-proBNP > 150 pg/ml multipliait le risque de survenue d’un IC par un facteur 18. L’association d’autres marqueurs, comme l’albuminurie ou la troponine, aux peptides natriurétiques permet encore d’affiner la stratification du risque. Chez les patients avec un angor stable(4), l’élévation des peptides natriurétiques est corrélée à la mortalité à long terme. Dans l’étude ADVANCE(5) chez des diabétiques de type 2, le NTproBNP ou la troponine de haute sensibilité permettait d’évaluer de façon indépendante le risque de décès et d’événements cardiovasculaires, l’association des deux critères étant encore plus performante. Chez les patients âgés diabétiques, un taux élevé de NT-proBNP est également un marqueur de risque de décès. Si on reprend l’ensemble de ces éléments, on constate que chez les patients à risque, la mortalité cardiovasculaire augmente pour chaque quartile de NT-proBNP à partir d’un seuil de 90 pg/ml. Lorsque le taux sérique est > 200 pg/ml, le risque de mortalité toutes causes devient maximum, donc pour un seuil nettement inférieur à celui reconnu dans l’IC (1 000 pg/ml). En pratique, on peut retenir qu’en dessous de 125 pg/ml le risque est en revanche extrêmement faible. Dans l’étude PONTIAC(6), 300 patients avec diabète de type 2 sans aucun antécédent cardiovasculaire connu ont été randomisés en un groupe de traitement standard et un groupe de traitement intensifié avec l’objectif de diminuer de 50 % leur taux de NT-proBNP ou d’atteindre les doses maximales de traitement. Cette stratégie thérapeutique adaptée aux taux de peptides natriurétiques a permis d’abaisser le risque de ces patients, ce qui a été confirmé par l’étude STOP-HF(7). Dans cette étude, des patients âgés de plus de 40 ans avec des facteurs de risque ont été randomisés en deux groupes : l’un bénéficiait d’une visite annuelle chez le médecin et d’un suivi standard, alors que dans l’autre groupe les patients étaient systématiquement adressés au cardiologue lorsque le BNP était > 50 pg/ml, pour des explorations plus poussées, mais sans conseils thérapeutiques particuliers. Dans ce deuxième groupe, une diminution de survenue des événements CV, de l’apparition d’une dysfonction VG diastolique ou systolique, et des IC a été constatée. Le dosage des peptides natriurétiques permet de reclassifier le risque interventionnel de 30 % des patients devant subir une intervention chirurgicale non cardiaque(8). Par ailleurs, chez les patients ayant eu un AVC, un BNP > 65 pg/ml permet de prédire une arythmie avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 70 %. Pour conclure, Patrick Jourdain a affirmé que chez le diabétique le NT-proBNP, qui est un test stable et très reproductible, est un marqueur de choix de screening et d’évaluation du pronostic pour le risque d’une dysfonction VG, la survenue d’événements CV et la mortalité, avec des seuils de 125 à 150 pg/ml. Quels biomarqueurs dans le suivi de l’IC chronique ? Comme l’a rappelé Christophe Meune (hôpital Avicenne, Bobigny), de nombreux marqueurs biologiques sont utilisés dans le diagnostic et le suivi de l’insuffisance cardiaque. Nombre d’entre eux ont également une valeur pronostique. Lors du suivi en ambulatoire, l’intérêt va être d’avoir recours à des marqueurs qui permettent d’optimiser le traitement. Quelles caractéristiques doit avoir un biomarqueur pour être utile en clinique ? Il doit d’abord être disponible, facilement accessible, pouvoir être répété et ne pas être trop onéreux. Il doit donner une information qui n’est pas obtenue par la clinique et qui apporte un argument supplémentaire dans la prise de décision ou dans la confirmation de cette décision. Quels sont les besoins du clinicien qui ne sont pas satisfaits aujourd’hui ? Les marqueurs n’identifient pas d’évaluer l’adhérence au traitement, ils ne donnent pas une image « intrinsèque » du myocarde, ils n’indiquent pas les patients qui sont répondeurs au traitement, ils ne discriminent pas les comorbidités. De plus, les marqueurs à la disposition du cardiologue varient en fonction des pathologies. Par exemple dans la maladie coronaire les indicateurs lipidiques, la troponine ou la réactivité des plaquettes sont utiles. Les pathologies les plus fréquentes à l’heure actuelle en France sont la maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque qui concernent la moitié des patients vus par un cardiologue. Mais entre 2011 et 2015, le nombre des patients insuffisants cardiaques a augmenté de 25 % selon l’Agence régionale de santé (ARS) d’Ile-de-France. Il est donc légitime de se concentrer sur cette pathologie. Dans ses recommandations 2016 sur l’insuffisance cardiaque, la Société européenne de cardiologie recommande dans le cadre du diagnostic les dosages suivants : l’hémoglobine, la fonction rénale, l’ionogramme, la TSH, la glycémie à jeun, l’HbA1c, le bilan hépatique et les peptides natriurétiques. En revanche, dans le suivi et le monitoring des patients insuffisants cardiaques, l’ESC ne suggère aucun biomarqueur. Pourtant, tous les cardiologues évaluent la fonction rénale de leurs patients en IC chronique et surveillent les concentrations sériques des électrolytes. Aussi usuels qu’ils soient, ces dosages ont une valeur pronostique, ils indiquent la tolérance à certains traitements et permettent de les adapter. On ne saurait insister sur l’importance de ces éléments car, si les études conduites avec la spironolactone dans l’IC ont été rassurantes sur le plan des effets indésirables, dans la vie réelle, les hospitalisations et la mortalité par hyperkaliémie ont augmenté parallèlement à l’accroissement de la prescription de ce diurétique. Selon les recommandations de la HAS, le dosage des peptides natriurétiques n’est indiqué ni en cas d’IC aiguë, ni dans le suivi du patient en IC chronique. On sait qu’en milieu hospitalier, les peptides natriurétiques permettent, en plus de la clinique, de juger de l’efficacité du traitement et que les taux à la sortie sont prédictifs du risque de réhospitalisation. Pour ce qui concerne le suivi, plusieurs études ont montré que le traitement pouvait être ajusté sur les taux de NT-proBNP. Ainsi l’étude PROTECT(9), prospective et randomisée, a été conduite chez des insuffisants cardiaques avec une FEVG < 40 % qui ont été randomisés soit pour recevoir un traitement usuel, soit pour optimiser la thérapeutique afin d’atteindre un NT-proBNP < 1 000 ng/ml. Cette deuxième stratégie a permis de diminuer le nombre d’événements après 10 mois de suivi en moyenne, et donc d’abaisser les réhospitalisations. Si le résultat était positif dans cette étude quelle que soit la population, d’autres travaux ont montré que le bénéfice obtenu semble moindre chez les sujets âgés, sans doute du fait des comorbidités. Une métaanalyse(10) a confirmé le bénéfice obtenu par l’optimisation du traitement en fonction des taux de NT-proBNP, bénéfice plus marqué chez les patients âgés de moins de 75 ans. Pour conclure avec les biomarqueurs dans l’insuffisance cardiaque, Christophe Meune a rappelé l’intérêt d’évaluer la carence martiale par le dosage de la ferritine et l’évaluation du coefficient de saturation. En effet la supplémentation des patients carencés, ce qui représente 30 à 50 % des insuffisants cardiaques chroniques, permet d’augmenter leur capacité fonctionnelle et, dans certaines études, de diminuer le taux d’hospitalisation. D’après un atelier organisé par les laboratoires Roche Diagnostics