Nouvelles approches pharmacologiques dans l’insuffisance cardiaque

Le concept du LCZ696 (Entresto®) est de conjuguer une double inhibition : celle de la néprilysine, pour empêcher le catabolisme des peptides natriurétiques et celle du SRAA. En effet, la néprilysine n’est pas spécifique des peptides natriurétiques ; elle possède une certaine affinité pour l’angiotensine II et I, l’adrénoméduline, la substance P, la bradykinine et l’endothéline, par ordre décroissant, d’où la nécessité de bloquer simultanément ses effets sur les autres substrats vasoactifs, notamment l’angiotensine II, au moyen d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. Quelle place pour Entresto® dans la stratégie thérapeutique ? Les nouvelles recommandations dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque (IC) ont introduit une 3e classe d’IC, à FE intermédiaire (40-50 %), en plus de l’IC à FE réduite (< 40 %) et de l’IC à FE préservée (≥ 50 %) ; les deux formes intermédiaire et préservée nécessitent en plus des symptômes, une augmentation des peptides natriurétiques et des modifications échographiques structurales et/ou de la fonction diastolique. Les recommandations américaines distinguent une classe supplémentaire de patients ayant initialement une IC à FE altérée et qui s’améliorent sous l’effet du traitement. Le patient doit être symptomatique (classe NYHA II-IV) avec une FEVG ≤ 40 % pour initier les traitements IEC et bêtabloquant (BB). Si le patient reste symptomatique et que sa FEVG ne s’améliore pas, il faut ajouter un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM), des diurétiques en présence de signes congestifs, envisager l’implantation d’un défibrillateur si la FEVG est < 35 %, substituer un ARAII à l’IEC en cas d’intolérance. Chez le patient traité par IEC + BB + ARM ± défibrillateur, restant symptomatique avec FEVG < 35 %, trois options thérapeutiques peuvent être combinées (LCZ696, ivabradine et resynchronisation) : une resynchronisation si le patient a un bloc de branche gauche (BBG) large (> 150 ms) ; si le patient ne répond pas à la resynchronisation ou en l’absence de BBG, restent deux options médicamenteuses, le LCZ696 substitué à l’IEC/ARAII) et/ou ivabradine (si FC ≥ 70/min). L’étude PARADIGM-HF, qui évaluait le LCZ696 versus énalapril, a montré une diminution de 20 % du critère primaire d’évaluation (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque), de 16 % de la mortalité et de 21 % des hospitalisations pour IC. Les analyses par sous-groupes montrent des résultats homogènes, quels que soient l’âge, le sexe, l’existence d’un diabète ou d’une fibrillation atriale, le niveau de pression artérielle (PA), la durée du traitement avant l’entrée dans l’étude, les doses de BB ou d’ARM. Les patients ayant nécessité une diminution de dose pour hyperkaliémie, hypotension ou augmentation de la créatininémie ont souvent pu bénéficier d’une retitration du LCZ696. Entresto® en vie réelle L’expérience bordelaise porte sur 200 patients ; 17 ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables ; 2 sont décédés, 6 ont eu une transplantation cardiaque ou une assistance ventriculaire gauche. Il s’agit principalement d’hommes (81 %, âge moyen 59 ans) ayant une IC d’étiologie ischémique dans la moitié des cas. La majorité des patients étaient porteurs d’une insuffisance cardiaque chronique, un tiers avaient présenté une décompensation dans l’année précédant l’introduction du traitement. Ces patients étaient bien traités (ICE/ARAII 96 %, bêtabloquants 93 %, ARM 80 %, ICD 37 %) ; 70 % étaient en stade II NYHA ; le test de marche de 6 min moyen était de 461 m, la PAS de 109 mmHg en moyenne et le taux moyen de NT-pro- BNP de 586 pg/ml. L’initiation du traitement par Entresto® s’est faite sans difficulté pour la majorité des patients. Une amélioration significative du statut fonctionnel a été observée dès le 1er mois (donc à demi-dose) avec un passage de stade III au stade II NYHA ; cette amélioration s’est maintenue dans le temps après l’incrémentation du traitement à pleine dose. Le test de marche de 6 min et les épreuves d’effort s’améliorent parallèlement et se maintiennent. La PAS baisse significativement le 1er mois puis se stabilise. Les doses de diurétiques nécessaires diminuent dès le 1er mois ; il est donc indispensable d’anticiper cet effet à l’introduction d’Entresto® en diminuant les doses de diurétique à l’initiation et à chaque incrémentation de dose. Le BNP a tendance à augmenter mais non significativement. La créatinine et la kaliémie augmentent mais dans de faibles proportions. Les effets indésirables sont principalement des hypotensions orthostatiques symptomatiques et des élévations transitoires de la créatininémie ; 28,5 % des patients ont eu des effets indésirables, 8,5 % ont dû arrêter le traitement. Une analyse centrée sur 80 patients sélectionnés a été réalisée en écartant toutes les cardiopathies avec un potentiel de réversibilité précoce (rythmiques, alcooliques). Au 3e mois du traitement, l’échographie montre des remodelages inverses significatifs de la fonction systolique : une amélioration de la FEVG, diminution du diamètre télédiastolique, des volumes télésystolique et télédiastolique VG, diminution des pressions de remplissage et des pressions pulmonaires. Cette évolution des paramètres fonctionnels cardiaques permet de mieux comprendre les effets du traitement par Entresto®. D’après un symposium Novartis : « Nouvelles approches pharmacologiques dans l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée » avec la participation de M. Volpe, P. de Groote, T. Damy et V. Maurin