Comment interpréter les résultats des essais des i-PCSK9 ?

L’étude FOURIER avait pour but d’évaluer cet inhibiteur (1 injection tous les 15 jours ou 3 injections en 1 fois/mois) chez environ 27 000 patients en prévention secondaire, stables, traités par une statine, comparativement au placebo. Les patients ont été suivis 27 mois en moyenne. Ils étaient très représentatifs de la population en prévention cardiovasculaire secondaire (80 % IDM, 20 % AVC, 15 % AOMI, 37 % DT2) et extrêmement bien traités à la base (statine à haute dose 70 %, ézétimibe 5 %) avec un LDL-C < 1 g/l. Sous traitement par évolocumab, le LDL-C a baissé de 60 %, soit en moyenne un LDL-C à 0,30 g/l, avec un maintien au long cours. Le critère primaire d’évaluation (décès cardiovasculaire, IDM, AVC, angor instable ou revascularisation coronaire) est significativement réduit de 15 % et le critère secondaire principal (décès cardiovasculaire, IDM ou AVC) de 20 %. En revanche, il n’y a pas de réduction des décès cardiovasculaires ni de la mortalité totale, ce qui n’est pas surprenant, considérant la durée relativement brève de l’étude et les traitements de base. À noter que le bénéfice croît au cours du temps, la réduction du risque relatif sur le critère secondaire principal étant de 25 % au-delà de la 1re année de traitement. Comparativement à la métaanalyse des CTT, le bénéfice obtenu est parfaitement en ligne avec la baisse du LDL-C obtenue sous traitement. Aucune réaction allergique n’a été observée, ni de surcroît de douleurs musculaires, ni de diabète de novo, ni d’altération des fonctions cognitives dans la sous-étude EBBINGHAUS. Ces résultats contrastent avec ceux d’une autre étude d’un i-PCSK9, le bococizumab, anticorps monoclonal non totalement humain. Ce dernier a, certes, abaissé le LDL-C et diminué les événements cardiovasculaires mais avec une perte d’efficacité au fil du temps liée au développement d’anticorps anti-anticorps monoclonal ; une variation de la réponse au traitement a été observée, outre une moins bonne tolérance en termes de réaction allergique.   Quels enseignements tirer de l’étude FOURIER ?   Le premier est la validation de l’intérêt d’abaisser le LDL-C en prévention des maladies cardiovasculaires. Il faut bien reconnaître aujourd’hui que le LDL est un facteur causal et non plus un facteur de risque d’athérosclérose. Toute stratégie abaissant le LDLC devrait être efficace à condition que les LDL-R soient surexprimés ; les inhibiteurs de la CETP (en attendant les résultats de l’étude REVEAL avec l’anacetrapib) font exception. L’évolocumab réduit essentiellement les IDM et AVC ischémiques, d’environ 25 % chacun. Les bénéfices sont conformes aux attentes, pour un suivi de 2 ans seulement. La baisse modérée de la Lp(a) sous évolocumab n’a pas induit de bénéfice supplémentaire. L’efficacité est constante dans tous les sous-groupes, particulièrement chez les malades polyvasculaires. Les survivants d’un événement cardiovasculaire meurent très peu d’un nouvel IDM ou AVC, la très grande majorité des décès n’étant pas liée à ces deux causes, constat qui implique une très grande difficulté à mettre en évidence un bénéfice en mortalité dans les essais cliniques, à moins d’inclure un nombre de patients beaucoup plus élevé et pendant très longtemps. Le taux de LDL-C atteint sous traitement est dans une fourchette très étroite de 0,19 à 0,46 g/l et la réponse est peu variable. Le risque de diabète, absent dans l’étude FOURIER, ne peut pas être totalement exclu en raison du trop court suivi. La même remarque s’impose concernant le risque cognitif. A priori, les anticorps monoclonaux ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique, du moins lorsqu’elle est normale, d’où un faible risque cérébral. À présent, il reste donc à définir la place des i-PCSK9 chez les patients à haut risque, en évaluant le coût-bénéfice pour les catégories de malades à plus haut risque.   D’après P. Sabouret et M. Farnier Symposium Amgen « Inhibition de PCSK9 : données récentes des essais cliniques » CODIA, Paris, mai 2017