iSGLT2, un traitement du diabète ou des maladies cardiovasculaires ?

Les diabétologues sont, bien sûr, concernés par la prise en charge des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques, mais aussi par les autres complications microangiopathiques. La question de savoir si l’amélioration du contrôle glycémique améliorera le risque cardiovasculaire n’est pas vraiment tranchée. Les essais d’intensification du traitement hypoglycémiant ont suggéré un bénéfice cardiovasculaire à long terme dans les études UKPDS et VADT, ainsi que dans les métaanalyses qui ont montré une réduction significative du risque relatif d’IDM de 15 % et de 20 % des événements rénaux, mais pas de réduction de la neuropathie diabétique. Dans l’étude ADVANCE-on, sur un suivi de 10 ans, le contrôle glycémique intensifié (HbA1c 6,5 %) a diminué le risque de survenue des événements rénaux durs de 46 %. iSGLT2 : quels bénéfices cardiovasculaires ? Traiter le diabète revient souvent à empiler progressivement les thérapeutiques à mesure que le contrôle glycémique se dégrade, mais nous disposons aujourd’hui de nouveaux traitements plus efficaces. Les iSGLT2 agissent au niveau du rein en augmentant l’élimination urinaire du glucose. Ils diminuent la glycémie indépendamment de la sécrétion d’insuline, ce qui permet de les utiliser en addition à n’importe quel traitement hypoglycémiant, et ne provoquent pas d’hypoglycémie. Tous les iSGLT2 entraînent en outre une réduction variable du poids, de 2 à 3 kg en moyenne, parfois très importante chez certains patients, principalement aux dépens de la masse grasse. La perte de sodium associée à la glucosurie a pour effet de diminuer la pression artérielle systolique de 2-3 mmHg. Les essais de sécurité cardiovasculaire ont fait la preuve de la neutralité des thérapeutiques antihyperglycémiantes et, pour certaines d’entre elles, de leur supériorité versus placebo. Deux essais des iSGLT2 sont terminés : EMPAREG Outcomes avec l’empagliflozine chez des patients en prévention primaire, et CANVAS avec la canagliflozine chez des patients en prévention primaire pour les deux tiers et avec de multiples facteurs de risque pour un tiers. Le premier a montré une réduction significative de 14 % des événements cardiovasculaires majeurs (ECVM) et de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, outre une réduction de 35 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Dans le second, la réduction des ECVM est identique, la mortalité cardiovasculaire est réduite non significativement de 13 % et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont réduites de 33 %. Dans EMPAREG, le seul événement indésirable significatif concerne les infections génito-urinaires alors que dans CANVAS on note en plus une augmentation des risques d’amputation et de fracture, dont le mécanisme n’est pas totalement élucidé. Parmi les patients ayant une maladie coronaire, 70 % sont diabétiques ; dans une étude de cohorte de près de 1,4 million de diabétiques, 22 % avaient une maladie cardiovasculaire vasculaire avérée et 13 % une maladie cardiovasculaire sans atteinte rénale. Les études des gliflozines n’ont inclus qu’une fraction de la population diabétique ayant une maladie vasculaire ou de nombreux facteurs de risque, si bien que nous ignorons l’effet de ces traitements sur la majorité de cette population indemne de maladie vasculaire. Ertugliflozine, un nouvel iSGLT2 Cette nouvelle molécule récemment mise sur le marché aux États-Unis et au Canada en monothérapie, en bithérapie fixe avec la sitagliptine ou la metformine, et approuvée en Europe, se caractérise par une forte sélectivité pour les récepteurs SGLT2 vs SGLT1, proche de celle de l’empagliflozine. Elle est totalement absorbée et la concentration maximale plasmatique est obtenue à la 1re heure. L’absorption est peu modifiée par la prise alimentaire. L’efficacité et la sécurité de l’ertugliflozine ont été établies dans les études du programme VERTIS : l’ertugliflozine aux doses de 5 ou 15 mg/j diminue significativement l’HbA1c , le poids et la PAS versus placebo. L’ertugliflozine a également été évaluée comparativement à la metformine ou à la sitagliptine, et combinée à la sitagliptine comparativement à chacun de ces deux hypoglycémiants, et dans deux autres essais à la bithérapie metformine + sitagliptine et à un sulfamide hypoglycémiant. Tous ces essais confirment l’amélioration du contrôle glycémique dans toutes les modalités d’administration évaluées, mono-, bi- ou trithérapie, et des paramètres métaboliques chez le diabétique de type 2. Les effets indésirables observés sont communs à la classe des gliflozines et la tolérance est satisfaisante. Une étude de sécurité cardiovasculaire de l’ertugliflozine est en cours, VERTIS CV, qui inclut principalement des patients en prévention secondaire (la quasi-totalité ayant déjà présenté un événement), âgés en moyenne de 64 ans, et un pourcentage plus élevé de patients insuffisants cardiaques comparativement à EMPAREG. Les résultats sont attendus d’ici un an et demi. D’après D. McGuire, A.K. Gitt, L. Leiter, S. Dagogo-Jack et B. Zinman Symposium MSD ESC Munich 2018