Inhibition de PCSK9 : pour quels patients en cardiologie ?

Quelle est la position européenne ? Depuis 2017, la position des agences de santé s’est modifiée au gré des résultats des études des anti-PCSK9. En 2017, les autorités européennes préconisaient trois indications potentielles des iPCSK9 : les patients considérés comme à très haut risque cardiovasculaire (prévention secondaire et équivalents) après statine puis ézétimibe, les hypercholestérolémies familiales (HF) et les patients intolérants aux statines. Puis, les résultats de l’étude FOURIER ont montré chez des patients stables une réduction du risque relatif (RRR) du critère cardiovasculaire primaire de 15 % à 2,6 ans de suivi, une relation linéaire entre la réduction du LDL-C et des événements, et dans deux sous-groupes — IDM de < 1 an et multitronculaires — des bénéfices équivalents. En 2018, le seuil de LDL-C a été reconsidéré chez les patients ayant une maladie coronarienne stable en l’abaissant à 1 g/l en présence de facteurs de risque (HF, diabète, atteinte sévère multitronculaire ou progression rapide de l’athérosclérose). L’étude ODYSSEY a ensuite confirmé la réduction du risque d’événements cardiovasculaires chez des patients en post-SCA et montré une réduction de la mortalité toutes causes. L’un des sous-groupes les plus remarquables concerne les patients dont le LDL-C demeure > 1 g/l sous statine de forte intensité, chez lesquels la RRR atteint environ 24 %. Des résultats de ces études découlent les indications de l’AMM européenne. L’agence française s’est alignée sur la position européenne pour l’évolocumab, mais le remboursement ne concerne que des indications restreintes, chez des patients porteurs d’une HF homozygote. Pour l’alirocumab, seuls les patients adultes ayant une HF éligibles à l’aphérèse sont admis au remboursement. La prise en compte du coût du traitement par iPCSK9 est un élément essentiel de la décision d’élargir les indications ouvrant au remboursement. Sur la base des prix fixés aux États-Unis, on est cependant très loin des coûts acceptables, y compris chez les patients à très haut risque. HF en France Le registre français de l’HF inclut environ 5 000 patients, tous suivis en milieu spécialisé ; en prévention secondaire, plus du tiers de ces patients ont un LDL-C > 1,60 g/l et sont âgés de < 50 ans, ce qui souligne l’enjeu thérapeutique dans cette population. Le critère d’inclusion dans ce registre est le Dutch score > 3, garantissant le diagnostic ; la plupart des patients sont génotypés. En septembre, le statut de recrutement 2018 était de 5 134 patients et 3 700 familles ; le recrutement se poursuit sur un rythme régulier d’une cinquantaine de patients par mois. La moyenne d’âge au 1er événement cardiovasculaire est de 46 ans (39 à 55 ans). Le taux de récidives chez ces patients en prévention secondaire est très élevé (42 % ont ≥ 1 récidive ; 16 % ≥ 2). Jusqu’à présent, on estimait à environ 200 le nombre de patients traités par aphérèse. En vérité, seule une minorité de patients éligibles à ce traitement en bénéficient : 11 391 procédures d’aphérèse ont été réalisées entre 1990 et 2007, chez 51 patients HF. Ce traitement est particulièrement lourd mais paradoxalement, son observance est exemplaire. Les critères d’éligibilité en France sont un LDL-C > 3 g/l sous traitement oral maximal et un LDL-C > 2 g/l sous traitement oral maximal en prévention secondaire. Seulement un tiers des patients éligibles sont effectivement traités par aphérèse (le plus souvent en raison d’un refus du patient). Le traitement par alirocumab est admis au remboursement chez les patients éligibles à l’aphérèse, dont le coût est encore plus élevé que celui d’un iPCSK9. En outre, une étude spécifique, ODYSSEY ESCAPE, comparant alirocumab vs placebo chez 21 patients traités par aphérèse a montré que 63 % des patients ont pu arrêter complètement les aphérèses, avec un bénéfice pour les patients et en termes de coût. Les activités du registre d’HF se poursuivent en direction des enfants et des femmes enceintes. En septembre 2018, 200 enfants avaient été recrutés dans le registre ; depuis, leur nombre a pratiquement doublé. De nombreux projets sont en cours, notamment de relier les données du registre au SNIIRAM, ce qui permettra d’obtenir des données extensives de consommation de santé dans la population HF, ainsi que la constitution d’une sérothèque. Quels enseignements des dernières études cardiovasculaires ? L’étude FOURIER a inclus 27 564 patients porteurs d’une maladie cardiovasculaire stable (IDM, AVC, AOMI), non à l’objectif (LDL-C ≥ 0,7 g/l, non-HDL-C ≥ 1 g/l) sous traitement par statine d’intensité moyenne ou forte ± ézétimibe. Les patients sous évolocumab ont bénéficié d’une réduction du critère primaire (décès CV, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire) d’environ 15 %, et du MACE d’environ 20 %, sans signal de réduction de la mortalité cardiovasculaire, le bénéfice portant surtout sur les IDM et AVC. La majorité des décès cardiovasculaires sont de cause rythmique ou liés à une insuffisance cardiaque. L’ODYSSEY Outcomes a inclus 18 924 patients en post-SCA (1-12 mois), traités à dose maximale de statine (89 %), randomisés entre alirocumab ou placebo. L’une des particularités de cette étude est que les patients étaient traités pour parvenir à une cible de LDL-C entre 0,25 et 0,50 g/l, ce qui a nécessité une titration de l’alirocumab. Dans cette population à très haut risque, le taux d’événements du critère composite primaire dans le groupe placebo est de 14,5 % à 4 ans de suivi. La réduction du risque de ce critère dans le groupe alirocumab est d’environ 15 %, surtout marquée à partir de la 2e année. Il a été observé une réduction non significative de la mortalité coronaire, de 14 % des IDM, de 27 % des AVC et de 15 % de la mortalité toutes causes. Dans cette étude comme dans la précédente, aucun signal d’effet secondaire n’a été noté. Les seuls effets notables sont des réactions cutanées au point de ponction. D’après F. Schiele, E. Bruckert et P.-G. Steg Débat organisé avec le concours de Sanofi JSFC 2019