4th Global Cardiovascular Clinical Trialists Forum - Des grands essais à la pratique quotidienne

Le rimonabant, de l’efficacité biologique aux résultats sur la morbi-mortalité   On sait que le diabète de type 2 majore significativement la mortalité par cardiopathie ischémique. À titre d’exemple, dans la récente méta-analyse de Huxley et al. (BMJ, 2006), effectuée à partir de 37 études prospectives ayant inclus au total 447 064 patients, le taux de mortalité par coronaropathie chez les diabétiques de type 2 est multiplié par 3,3. Il est également largement démontré que les patients diabétiques de type 2 sont plus à risque de coronaropathies ne serait-ce que parce qu’ils présentent, outre leur diabète, davantage de facteurs de risque cardiovasculaires que les non diabétiques : dyslipidémie (triglycérides : + 1,53 mmol/l [hommes, H] et +2,01 mml/l [femmes, F], par rapport aux non-diabétiques ; HDL-cholestérol : - 0,076 mmol/l [H] et - 0,13 mmol/l [F]) ; pression artérielle : + 7,8 mm Hg [H] et +12,5 mm Hg [F] et surpoids : + 0,69 kg/m2 [H] et + 1,98 kg/m2 [F]) (Huxley et al. BMJ, 2006). On comprend aisément l’intérêt de disposer de traitements permettant un contrôle global des différents facteurs de risque cardiométaboliques : diabète, dyslipidémies et obésité. Dans ce cadre, le rimonabant, premier membre de la nouvelle classe des inhibiteurs des récepteurs cannabinoïdes de type 1, paraît avoir un intérêt particulier. C’est sur cette nouvelle molécule que E. Bruckert (Paris, France) a fait le point, au cours de ce 4e forum GCVCT, en revenant sur les principaux résultats des études cliniques(1).   La diminution de l’HbA1c serait en partie indépendante de la perte de poids Dans l’étude SERENADE, essai multicentrique randomisé en double-aveugle, conduit chez des diabétiques de type 2 n’ayant pas encore été traités et non contrôlés par des mesures hygiéno-diététiques, le rimonabant 20 mg (n=130) a été comparé à un placebo (n=131). Après 6 mois, ce traitement a entraîné une diminution de l’HbA1c de - 0,8 versus - 0,3 % dans le groupe placebo, une perte de poids de 6,7 kg (versus 2,8 kg ; p=<0,0001) et une diminution du tour de taille de 6,1 cm (versus 2,4 cm ; p < 0,0001). L’effet du rimonabant sur l’HbA1c était d’autant plus important qu’elle était élevée à l’inclusion. Selon les auteurs de l’étude, 57 % de la réduction de l’HbA1c était indépendante de la perte de poids et était liée à un effet métabolique direct du rimonabant.   CRESCENDO s’attaque aux risques cliniques Dans les études RIO-North America (n = 3 040), RIO-Europe (n = 1 507) et RIO-lipids (n = 1 033), le rimonabant (20 mg/jour) a permis de diminuer le poids, le taux de triglycérides et l’HbA1c chez des sujets obèses ou en surpoids non diabétiques tout en augmentant leur HDL-cholestérol. RIO-Diabetes (n = 1 047) a confirmé l’efficacité du rimonabant chez les sujets diabétiques obèses ou en surpoids. Après un an de traitement, les patients avaient perdu en moyenne 5,3 kg. De plus, 43 % des patients (contre 21 % dans le groupe placebo) atteignaient la valeur cible d’HbA1c de 6,5 %. Enfin, CRESCENDO, essai de grande envergure qui doit inclure 17 000 patients à risque cardiovasculaire, va étudier les effets du rimonabant sur les risques d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux et de décès liés à ces pathologies. À suivre…   Quels seront les antiarythmiques de demain ? La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie cardiaque fréquente dans les pays industrialisés et sa prévalence ne fait qu’augmenter du fait du vieillissement de la population. La survenue de cette pathologie augmente en effet avec l’âge et sa fréquence passe de 3 à 5 % à 65 ans à environ 15 % chez les plus de 80 ans. Le registre CARAF (Canadian Registry of Atrial Fibrillation) a montré que le risque de récidive de FA après un premier épisode est de 50 % à un an et de 95 % au cours des 4 années qui suivent. Le traitement dans la FA vise notamment à restaurer et à maintenir le rythme sinusal par des médicaments antiarythmiques. Au cours de ces dernières années, plusieurs travaux ont montré que l’amiodarone était la molécule la plus efficace pour maintenir le rythme sinusal. Dans le Canadian Trial of Atrial Fibrillation 35 % des patients sous amiodarone (n = 201) et 63 % de ceux sous sotalol (n = 101) ou propafénone (n = 101) ont récidivé après une durée moyenne de 16 mois (p < 0,001) (D. Roy et al., NEJM 2000). Dans l’étude AFFIRM, l’amiodarone s’est également avérée supérieure à 1 an dans cette indication comparativement au sotalol ou à des antiarythmiques de classe 1 (J Am Coll Cardiol). Dans l’essai « SAFE-T », les résultats allaient dans le même sens excepté chez les patients ayant une cardiopathie ischémique chez lesquels l’efficacité de l’amiodarone et du sotalol était comparable (Singh BN et al.; NEJM, 2005). Reste qu’un certain nombre de patients ayant une FA « échappent » à l’amiodarone et surtout que ce traitement n’est pas dénué d’effets indésirables, tout particulièrement thyroïdiens et pulmonaire. La recherche de nouveaux antiarythmiques efficaces sur le rythme et la fréquence cardiaque et bien tolérés est donc plus que jamais d’actualité. Or, comme l’a montré E. Aliot (Nancy, France) dans sa présentation lors de ce Forum, les molécules en cours de développement ne manquent pas(2).   La dronédarone au banc d’essai La dronédarone semble en particulier prometteuse pour maintenir en rythme sinusal des patients atteints de fibrillation atriale. Ce nouvel antiarythmique en cours de développement est un dérivé non-iodé de l’amiodarone. Son profil électropharmacologique est très proche de celui de sa molécule mère. Cependant, des différences de structure et une demi-vie plus courte devraient permettre une meilleure tolérance sur les plans pulmonaire, thyroïdien et hépatique. Deux essais multicentriques en double-aveugle contre placebo (ADONIS et EURIDIS) ont été conduits avec la dronédarone chez des patients en rythme sinusal depuis au moins une heure avant la randomisation et ayant fait au moins un épisode de FA (prouvé par ECG) dans les 3 mois précédents. Il en résulte que la dronédarone allonge le temps moyen écoulé jusqu’à la récurrence de la FA par rapport au placebo : 158 jours chez les patients traités contre 59 jours (délai multiplié par 2,67) chez les patients sous placebo dans l’étude ADONIS (n = 625), et 96 jours versus 41 jours (délai multiplié par 2,34) dans l’étude européenne EURIDIS (n = 612). Par ailleurs, les résultats combinés des deux essais montrent que le taux de récurrence est significativement plus faible dans le groupe dronédarone que dans le groupe placebo. Last but not least, les fréquences ventriculaires lors des récurrences étaient également plus réduites (p < 0,0001). Si la tolérance pulmonaire, hépatique et thyroïdienne de la dronédarone a semblé équivalente à celle du placebo dans ces deux études (comme le montre la publication complète des deux essais dans le New England Journal of Medicine[3]), il faut cependant souligner que la durée de prescription était limitée, que les élévations de la créatininémie ont été significativement plus fréquentes sous produit actif que sous placebo et que deux patients des groupes dronédarone ont présenté une atteinte pulmonaire (sans que la responsabilité de cette molécule soit démontrée). Il est important également de rappeler que l’essai ANDROMEDIA conduit avec cette molécule a dû être interrompu du fait d’une augmentation significative du risque de décès chez les patients souffrant d’une insuffisance ventriculaire gauche modérée à sévère ce qui laisse penser que, contrairement à l’amiodarone, cet antiarythmique ne devra vraisemblablement pas être prescrit à de tels patients. Il faut enfin rappeler que si la supériorité de la dronédarone sur le placebo en termes d’activité antiarythmique est ainsi amplement démontrée, il serait important de comparer efficacité et tolérance de la dronédarone et de l’amiodarone dans un essai randomisé en double aveugle de longue durée.   Le RSD 1235 en phase II Les innovations attendues en matière d’antiarythmiques ne s’arrêtent pas là. D’autres produits spécifiques de l’étage auriculaire (atrial specific agents) semblent prometteurs. Une étude de phase II randomisée en double-aveugle contre placebo a ainsi montré la capacité du RSD 1235 (forme IV) à restaurer le rythme sinusal de patients (n = 56) ayant une FA récente (D. Roy et al.; J Am Col Cardiol, 2004). Plus récemment, les résultats intermédiaires (J28) d’une étude pilote en phase 2A réalisée avec ce produit à raison de 300 mg/jour sont également encourageants tant sur le plan du maintien du rythme sinusal que sur celui de la tolérance(4).