ESH 2007 - Actualités thérapeutiques

Inhibition de la rénine   Le long développement des inhibiteurs de la rénine La technique pour inhiber la rénine humaine commence à arriver à maturité après un développement très long et complexe sur 20 à 30 ans. Alors que les premiers inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA) développés ont été ceux de l’enzyme de conversion (IEC), il aurait été plus intéressant, d’un point de vue physiopathologique, de développer d’emblée des médicaments ciblant plus spécifiquement le système rénine-angiotensine tels qu’un inhibiteur de la rénine ou un antagoniste de l’angiotensine II (ARA II). Effectivement, l’enzyme de conversion a de nombreux autres substrats que l’angiotensine I, incluant la bradykinine, la substance P, les enképhalines, l’angiotensine (1-7) et l’AcSDKP. La diminution de la formation de l’angiotensine II, mécanisme d’action souhaité des IEC, s’accompagne en effet d’une accumulation de bradykinine, du fait de la double action de l’enzyme sur l’angiotensine I et la bradykinine. C’est à cette accumulation locale de bradykinine (ou de substance P) que l’on rapporte les effets secondaires gênants (toux) ou graves (œdème angioneurotique) signalés au cours des traitements par les IEC. La rénine en elle-même offre une cible plus spécifique d’inhibition du système rénine-angiotensine puisque l’angiotensinogène est son seul substrat connu et que la réaction rénine-substrat est l’étape limitante du système. La recherche d’inhibiteurs de la rénine a été très active, mais s’est heurtée à de très grandes difficultés de mise au point. Les premiers inhibiteurs puissants de la rénine tels que l’enalkiren, le CGP38-560, le renikiren, le zankiren, le ciprokiren et le terlakiren avaient une faible biodisponibilité absolue chez l’homme (1 à 2 %), et une efficacité clinique limitée. Leurs coûts de synthèse se sont avérés extrêmement élevés, limitant la dose administrée et donc l’efficacité thérapeutique. À ce stade, tous les programmes de développement des inhibiteurs de la rénine ont été arrêtés pour des raisons commerciales, cela d’autant plus que les ARA II apparaissaient comme étant des alternatives plus simples à développer. Le succès ultérieur des ARA II a confirmé cette stratégie. Une nouvelle molécule pour traiter l’HTA ? De nouveaux inhibiteurs de la rénine humaine ont été récemment développés selon une nouvelle approche fondée sur l’analyse de la structure du site actif de la rénine analysé en cristallographie aux rayons X. Parmi les quatre molécules récemment découvertes, l’aliskiren est celle dont le développement clinique est le plus avancé. Malgré une biodisponibilité qui reste faible (2 à 3 %), la puissance de l’aliskiren vis-à-vis de la rénine humaine (IC 50 % : 0,6 nM) ainsi que sa longue demi-vie pharmacocinétique et pharmacologique lui confèrent une activité biologique in vivo équivalente à celle d’un ARA II ou d’un IEC. Ainsi, chez des sujets sains normotendus, l’intensité et la durée du blocage du SRA obtenues par 150 mg d’aliskiren est similaire à celles obtenues par 20 mg d’énalapril ou 160 mg de valsartan. L’aliskiren a été approuvé dans le traitement de l’hypertension artérielle par la FDA et a obtenu son autorisation de mise sur le marché aux États-Unis. Les demandes d’autorisation de mise sur le marché en Europe et en France sont en cours. Résultats des essais cliniques M.-P. Schneider (Allemagne) a rapporté les résultats d’un essai multicentrique en double aveugle comparant l’aliskiren à l’hydrochlorothiazide (HCTZ). Après 2 semaines de wash-out et 4 semaines de placebo, 1 124 patients modérément hypertendus ont reçu de façon aléatoire de l’aliskiren 150 mg/j, de l’HCTZ 12,5 mg/j ou un placebo pendant 3 semaines. Après 3 semaines, les doses des médicaments étaient doublées par titration forcée à 300 mg/j d’aliskiren et 25 mg/j d’HCTZ pendant 23 semaines. De plus, les patients sous placebo au départ recevaient, après la 6e semaine, soit de l’aliskiren 300 mg/j, soit de l’HCTZ 25 mg/j pendant 20 semaines. En fonction de la réponse tensionnelle, de l’amlodipine 5 mg titrée à 10 mg/j était ajouté à partir de la 12e ou de la 18e semaine chez les patients dont la PA restait supérieure à 140/90 mmHg. À la 12e semaine, l’aliskiren 300 mg/j en monothérapie a davantage réduit la PA que l’hydrochlorothiazide 25 mg/j en monothérapie (-17,4/-12,2 vs –14,7/-10,3 mmHg ; p < 0,001), et le contrôle tensionnel était obtenu respectivement chez 60 % contre 50,6 % des patients. À la 26e semaine, le traitement basé sur l’aliskiren a davantage réduit la pression artérielle que celui basé sur l’hydrochlorothiazide (-20,3/-14,2 vs -18,6/-13 mmHg). Les patients recevant un traitement à base d’aliskiren ont nécessité moins souvent de l’amlodipine que ceux qui recevaient l’hydrochlorothiazide (46,4 vs 53 %). L’aliskiren a été bien toléré. En conclusion, chez les patients hypertendus, l’aliskiren en monothérapie à la dose de 300 mg/j réduit davantage la PA qu’une monothérapie à base d’hydrochlorothiazide 25 mg/j. Une bithérapie par aliskiren et amlodipine réduit davantage la PA qu’une bithérapie par hydrochlorothiazide et amlodipine. S.-A. Yarows (États-Unis) a rapporté les résultats d’un essai combinant l’aliskiren au valsartan sur les paramètres du SRA, évalués dans un sous-groupe de patients appartenant à un grand essai incluant 1 797 patients. Après 4 semaines de placebo, les patients recevaient de façon aléatoire l’aliskiren en monothérapie à la dose de 150 mg/j, le valsartan à la dose de 160 mg/j ou la combinaison aliskiren 150 mg/j + valsartan 160 mg/j pendant 4 semaines, suivies d’une titration forcée doublant la dose initiale durant 4 se-maines supplémentaires. Après 8 semaines de traitement en double-aveugle, la combinaison aliskiren 300 mg/valsartan 320 mg a diminué la PA de façon significativement plus marquée que l’aliskiren 300 mg ou le valsartan 300 mg en monothérapie (baisse de PA additionnelle de 4,2/3,2 mmHg et de 4,4/2,5 mmHg vs aliskiren 300 mg ou valsartan 320 mg respectivement ; p < 0,0001). Comme attendu, la concentration de rénine immunoréactive dans le plasma a significativement augmenté après administration d’aliskiren 300 mg (+ 468 %) et de valsartan 320 mg (137,8 %) en raison de l’interruption du rétrocontrôle de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. La combinaison d’aliskiren et de valsartan a eu un effet synergique sur l’augmentation de la rénine plasmatique (+ 911 %). Malgré l’augmentation de la concentration de rénine plasmatique, l’aliskiren en monothérapie a réduit l’activité rénine plasmatique de 72,6 % alors que le valsartan l’a augmenté significativement (activité enzymatique de la rénine) de 59 %. Malgré l’effet synergique de la combinaison d’aliskiren et de valsartan sur la concentration de rénine plasmatique, l’aliskiren en bithérapie a augmenté l’activité rénine plasmatique de 44 %. Tous les traitements ont également diminué la concentration d’aldostérone, en particulier la combinaison aliskiren-valsartan. L’aliskiren seul ou en combinaison avec le valsartan permet de maintenir une inhibition durable du système rénine-angiotensine chez les patients hypertendus. J. Jordan (Allemagne) a rapporté le résultat d’un essai randomisé en double aveugle réalisé chez des patients obèses et hypertendus résistants à une monothérapie par HCTZ 25 mg/j, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’adjonction d’aliskiren comparativement à l’addition d’irbésartan, d’amlodipine ou de placebo. Après 4 semaines de wash-out, 500 patients hypertendus obèses (PAD : 95-110 mmHg et index pondéral > 30 kg/m2), ont reçu de l’HCTZ 25 mg/j pendant 4 semaines ; 489 patients étaient non-répondeurs à l?HCTZ 25 mg (PAD : 90-110 mmHg) et ont été randomisés pour recevoir de l’aliskiren 150 mg/j, de l’irbésartan 150 mg/j, de l’amlodipine 5 mg/j ou un placebo pendant 4 semaines, puis pendant 8 semaines les doses d’aliskiren, d’irbésartan et d’amlodipine ont été doublées. Après 8 semaines de traitement, la baisse de la PAS était de -15,8 mmHg sous aliskiren + HCTZ, -15,4 mmHg sous irbésartan + HCTZ et de 13,6 mmHg sous amlodipine + HCTZ alors que la baisse de PA sous HCTZ en monothérapie restait égale à -8,6 mmHg. Les différences de PA comparativement au placebo étaient hautement significatives pour les trois combinaisons mais similaires entre elles. Biologiquement, seule la combinaison aliskiren + HCTZ a réduit l’activité rénine plasmatique de 45 % alors qu’elle a augmenté de 537 % sous irbésartan + HCTZ et de 196 % sous amlodipine + HCTZ. L’aliskiren en combinaison avec l’HCTZ a été bien toléré et a permis de contrôler la PA chez les patients obèses, résistants à une monothérapie par HCTZ de façon similaire à celle obtenue sous irbésartan ou sous amlodipine en combinaison avec un diurétique.   Vaccination antiangiotensine II Une nouvelle approche thérapeutique originale basée sur une vaccination contre l’angiotensine II chez des patients hypertendus a été rapportée par A.-C. Tissot et coll. (Suisse). En effet, malgré la disponibilité de nombreux médicaments antihypertenseurs, l’objectif tensionnel est rarement atteint chez les patients hypertendus, l’une des raisons étant probablement la non-observance du traitement. Des débuts difficiles Les tentatives d’immunisation contre le SRA ont débuté il y a environ 25 ans. La première approche a été une immunisation active contre la rénine obtenue chez le singe et le rat. Chez ces animaux, l’immunisation contre la rénine entraîne une baisse de la PA et une forte sensibilité à la déplétion sodée. Les animaux développent aussi une maladie immunologique intrarénale et cette voie d’immunisation a été abandonnée. Des alternatives successives ont tenté d’immuniser des animaux puis des sujets sains contre l’angiotensine I et plus récemment contre l’angiotensine II. La tentative d’immunisation contre l’angiotensine I s’est soldée par un échec caractérisé par l’apparition d’anticorps qui n’avaient pas d’efficacité tensionnelle ni biologique. Une étude en cours prometteuse Une première étude avec le vaccin CYT006-AngQB dirigé contre l’angiotensine II avait déjà été rapportée chez le volontaire sain et démontrait sa tolérance et son efficacité en termes de réponse anticorps. L’étude présente rapporte un essai de phase 2A multicentrique en double aveugle chez des patients hypertendus ; 72 patients ayant une HTA légère à modérée ont été randomisés et ont reçu 3 injections vaccinales de 100 ou 300 µg ou un placebo, réalisées aux semaines 0, 4 et 12. L’évaluation du bénéfice tensionnel était réalisée par MAPA obtenue avant puis 14 semaines après traitement. L’administration du vaccin a été bien tolérée. Les effets secondaires les plus fréquents ont été une réaction locale légère au site d’injection ou la survenue de symptômes d’allure grippale chez 10 % des participants, se résolvant en 1 à 2 jours après les injections. Tous les patients ayant reçu le vaccin ont présenté une forte réponse anticorps contre l’angiotensine II après la première injection, amplifiée par les injections successives. La réponse anticorps était réversible avec une demi-vie de 3 à 4 mois. Les patients ayant reçu l’injection de 300 µg de vaccin, ont vu leurs PAS et PAD baisser significativement comparativement aux valeurs initiales et au placebo. Ainsi, la baisse de PAS en mesure ambulatoire des 24 heures était de 7 mmHg en moyenne, et celle de la PAD de 4 mmHg comparativement à 1 et 2 mmHg respectivement sous placebo. Les injections ont été associées à une activation du SRA par interruption du feedback négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. Ces résultats très intéressants laissent envisager la possibilité de tester le vaccin sur un échantillon plus large de patients. Il reste néanmoins à évaluer la tolérance immunologique à long terme de ce type d’approche thérapeutique qui pourrait être extrêmement intéressante.   Effets d’un agoniste des récepteurs AT2 non peptidique   A. Grzesiak (Allemagne) a rapporté l’effet d’un agoniste des récepteurs AT2 non peptidique au cours de l’infarctus du myocarde (IDM) expérimental chez le rat. Ce composé induit une amélioration dépendante de la dose, de la fonction systolique et diastolique du ventricule gauche chez des rats ayant eu un IDM induit par la ligature d’une coronaire. L’amélioration de tous les paramètres de fonction ventriculaire gauche s’effectue sans modification de la PAS ni de la fréquence cardiaque par rapport à un placebo. Les données préliminaires impliquent l’existence d’une fonction propre du récepteur AT2, en partie surexprimée au cours de l’IDM. La stimulation du récepteur par un agoniste non peptidique a un effet bénéfique sur les paramètres de fonction ventriculaire gauche. Aucune donnée de mortalité sur les animaux n’est rapportée.   Réponse vasculaire et rénale au blocage des récepteurs AT1 Coltamy (Suisse) a étudié la réponse vasculaire et rénale au blocage des récepteurs AT1 chez des sujets sains recevant de l’irbésartan combiné avec un diurétique thiazidique. Protocole Dans cette étude, 21 sujets normotendus ont reçu pendant 1 semaine soit l’irbésartan à la dose 300 mg/j, soit une combinaison d’irbésartan 300 mg et d’HCTZ 12,5 mg/j, soit une combinaison d’irbésartan 300 mg et d’HCTZ 25 mg/j. Les effets tensionnels et rénaux de ces médicaments étaient évalués après administration d’une perfusion intraveineuse d’angiotensine II à la dose de 3 ng/kg/min avant et après 1 semaine d’administration des traitements. La 2e perfusion d’angiotensine II était réalisée 24 à 30 heures après la prise des médicaments. La PA avant et après administration des traitements était comparable dans les trois groupes. Avant l’administration des traitements, la PA s’élevait de 14 mmHg et l’excrétion urinaire de sodium s’abaissait de 66 % pendant la perfusion d’angiotensine II. Résultats La réponse pressive à l’angiotensine II a été bloquée avec les trois traitements (+ 0,5 mmHg). L’effet antinatriurétique de l’angiotensine II a été entièrement bloqué par l’irbésartan 300 mg (-5 %) mais à un moindre degré par la combinaison d’irbésartan 300 mg et d’HCTZ 12,5 mg/j (-9,9 %). Chez les sujets recevant la forte dose d’HCTZ (25 mg) en association avec l’irbésartan, l’angiotensine II a induit une réduction significative de l’excrétion sodée urinaire (-30 %) comparativement à l’irbésartan 300 mg/j en monothérapie. La réapparition de l’effet antinatriurétique de l’angiotensine II (qui était bloqué sous irbésartan en monothérapie), chez les sujets recevant une combinaison d’irbésartan 300 mg et d’HCTZ 25 mg, suggère que les récepteurs de l’angiotensine II intrarénaux n’étaient pas complètement bloqués et cela, contrairement aux récepteurs vasculaires puisqu’il n’y avait pas de différence de réponse pressive à l’angiotensine II entre les trois groupes. Interprétation L’ensemble des résultats montre que l’irbésartan à la dose de 300 mg bloque les récepteurs vasculaires et rénaux et les réponses vasculaires et rénales de l’angiotensine II lorsqu’il est administré seul ou en association à une faible dose de diurétique. Si le SRA est stimulé par une plus forte dose d’HCTZ, l’irbésartan bloque de façon significative la réponse vasculaire, mais ne bloque pas la réponse rénale à l’administration exogène d’angiotensine II. Cela suggère que de plus fortes doses d’antagoniste de l’angiotensine II sont nécessaires dans les conditions cliniques pour inhiber le SRA intrarénal.   Antiangiogéniques Les antiangiogéniques sont de plus en plus prescrits en cancérologie car ils ciblent spécifiquement les cellules endothéliales génétiquement stables et permettent ainsi d’éviter la résistance généralement induite par les tumeurs. Il existe différentes molécules ciblant la voie du VEGF-A et son récepteur R2. Parmi les molécules les plus utilisées, il y a le bévacizumab, qui est un anticorps humanisé composé de 93 % de séquences humaines et 7 % de séquences murines. Il est administré par voie intraveineuse. Le bévacizumab est actuellement développé dans le cancer du côlon métastatique, du poumon métastatique, du pancréas avancé et du cancer du rein métastatique. Cette molécule a montré une prolongation de la survie dans le cancer métastatique du côlon et du poumon et un intérêt en termes de survie sans progression dans le cancer du pancréas et du cancer du rein métastatique. D’autres molécules ciblant le VEGF-R2 sont en cours d’évaluation, tel le sunitinib qui est un inhibiteur des récepteurs de la tyrosine-kinase. Le sunitinib un inhibiteur des récepteurs de la tyrosine-kinase agissant sur la voie du VEGF-R1 et R2 et du PDGF-a et b dont l’effet hypertenseur a été rapporté par Chedid. Cette molécule fait partie de la famille des antiangiogéniques, agissant sur la voie du VEGF impliqué dans l’angiogenèse tumorale. Parmi ces molécules, l’anticorps humanisé, le bévacizumab, a été aussi associé à la survenue d’une hypertension artérielle. Le sunitinib est un médicament actif par voie orale, indiqué dans le cancer du rein à cellules claires avec métastases et dans les tumeurs gastro-intestinales stromales métastasées, résistantes à un traitement par imatinib.   L’induction d’une HTA Les essais thérapeutiques dans le cancer du rein ont montré la survenue d’une HTA chez 15 à 25 % des patients traités par le sunitinib. Ce dernier est administré pendant 4 semaines suivies de 2 semaines d’interruption pour chaque cycle. Protocole L’objectif de cette étude était de comparer l’automesure tensionnelle télétransmise à la mesure clinique de la PA chez des patients traités par sunitinib et d’évaluer l’apparition d’une protéinurie ; 14 patients consécutifs uninéphrectomisés ayant un cancer du rein à cellules claires métastasé ont été inclus dans cette étude de cas. Le sunitinib était administré à la dose de 50 mg/j pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines d’interruption de traitement. L’automesure télétransmise était pratiquée de façon hebdomadaire pendant 2 cycles, et les PA étaient mesurées en cabinet de consultation aux semaines 0, 4, 6, 10 et 12. Résultats Une élévation rapide et une persistance de la PAS et PAD en automesure télétransmise survenant 4 à 7 jours après la mise en route du traitement par sunitinib. Cette augmentation est marquée chez les patients initialement normotendus (+13/ +17 mmHg) dès la 1re semaine. Après 4 semaines d’administration, l’élévation de pression artérielle chez les patients normotendus atteignait +22/ +17 mmHg. L’interruption du traitement a été suivie d’une diminution des chiffres tensionnels ; le 2e cycle a été associé à une réascension des chiffres tensionnels suivie d’une baisse des chiffres tensionnels. Tous les patients normotendus sont devenus hypertendus sous traitement par sunitinib. Chez les patients initialement hypertendus, une résistance au traitement a été observée avant mise sous traitement par sunitinib. Les variations de PA étaient difficiles à évaluer en raison de la modification des traitements antihypertenseurs réalisée rapidement en raison de l’élévation tensionnelle survenue dès la 1re semaine. De façon intéressante, les mesures de PA conventionnelle en consultation ne permettaient pas de détecter de façon sensible les variations de pression artérielle aussi bien chez les patients normotendus que chez les patients hypertendus. Parmi les 14 patients, 7 avaient une protéinurie modérée avant le démarrage du traitement par sunitinib. Chez ces patients, aucune modification du débit de protéinurie n’a été observée pendant les deux cycles. En revanche, 6 patients sur 7 initialement non protéinuriques ont développé une protéinurie sous traitement, le débit de protéinurie restant faible. Les variations de PA induites par le sunitinib sont importantes et au mieux détectées par l’automesure télétransmise. Elles sont dues à l’antagonisme des effets du VEGF-A sur son récepteur R2 par le sunitinib.   En pratique L’automesure tensionnelle doit être utilisée chez les patients traités par sunitinib et, par extension, par les autres traitements antiangiogéniques.