Blocage combiné du SRA par les IEC et les ARA II : où en est-on après les résultats de l'étude ONTARGET ?

En effet, un IEC administré à dose usuelle en monoprise quotidienne ne supprime pas totalement les concentrations d’angiotensine II tout au long du nycthémère, en particulier 24 heures après la prise du médicament. De façon similaire, les doses usuelles des ARA en monoprise quotidienne ne bloquent pas les récepteurs AT1 pendant 24 heures. Ces deux notions ont conduit au concept du blocage combiné du SRA par la combinaison d’un IEC et d’un ARA II. L’échappement biologique observé après administration d’un IEC ou d’un ARA en monoprise quotidienne est dû à la conjonction de deux phénomènes : – d’une part, l’élimination progressive du médicament à la fin de l’intervalle entre deux prises, – d’autre part l’augmentation de la rénine dans le plasma consécutive à l’interruption du feedback négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. Cette augmentation réactive de la rénine qui est une contre-régulation, augmente les concentrations d’angiotensine I en présence d’un IEC, ou d’angiotensine II en présence d’un ARA. De plus, il existe d’autres voies métaboliques, indépendantes de l’enzyme de conversion qui génèrent de l’angiotensine II, en particulier tissulaire, dont les effets ne sont pas bloqués par les IEC. Parmi ces enzymes, la chymase cardiaque serait particulièrement impliquée surtout au cours de l’insuffisance cardiaque. Ces deux phénomènes, élimination du médicament et contre-régulation, expliquent pourquoi, malgré la persistance biologique d’une inhibition de l’enzyme de conversion, on observe une atténuation de la réponse tensionnelle aux IEC 24 à 48 heures après la dernière prise, cette atténuation étant parallèle au retour aux valeurs initiales des concentrations d’angiotensine II. Le même raisonnement s’applique pour les patients ayant une insuffisance cardiaque : un blocage incomplet du SRA contribue à une détérioration progressive de la fonction ventriculaire gauche chez ces patients malgré l’administration d’un IEC à dose recommandée.   Démonstration du concept du blocage combiné du système rénine angiotensine   Comme prérequis aux études cliniques réalisées chez les patients hypertendus ou ayant une insuffisance cardiaque, les effets biologiques du blocage combiné ont été étudiés chez des sujets normotendus déplétés en sel. Ces études ont montré que le blocage combiné du SRA associe les conséquences biochimiques de l’inhibition de l’enzyme de conversion et du blocage des récepteurs AT1. L’administration de l’IEC neutralise l’augmentation attendue des taux plasmatiques d’angiotensine II due à l’antagonisme des récepteurs AT1 témoignant de la neutralisation de la contre-régulation interne du système. Le blocage combiné s’accompagne d’une augmentation massive de la concentration de rénine dans le plasma, témoin d’un blocage plus complet du SRA. De plus, la combinaison d’un IEC et d’un ARA II est susceptible d’induire aussi l’accumulation de peptides vasodilatateurs et natriurétiques comme la bradykinine, l’angiotensine(1-7) et le tétrapeptide AcSDKP qui a des fonctions antifibrosantes et antiprolifératives propres. La combinaison est susceptible de stimuler aussi les récepteurs AT2, néanmoins de façon importante qu’un ARA II administré en monothérapie à cause de la présence de l’IEC. En revanche, aucun effet additif de cette thérapeutique combinée n’a été détecté sur les concentrations d’aldostérone plasmatique en dehors de l’insuffisance cardiaque.   Blocage combiné et hypertension artérielle   Une métaanalyse portant sur 14 essais ayant inclus 434 patients ayant une hypertension essentielle confirme que la combinaison de doses moyennes d’IEC et d’ARA II a un effet additif en termes de baisse de PAS en MAPA de l’ordre 4-5 mmHg. La même amplitude d’effet est observée avec la combinaison d’un ARA II et d’un inhibiteur de la rénine (aliskiren). Néanmoins, la combinaison d’un IEC et d’un ARA II a une plus faible efficacité antihypertensive que la combinaison d’un IEC avec un diurétique ou un inhibiteur calcique. Elle n’est pas justifiée et non recommandée par la HAS chez le patient hypertendu non compliqué.   Blocage combiné et insuffisance cardiaque Deux essais (Val-Heft et surtout l’essai CHARM-Added) ont montré de façon concordante que l’addition d’un ARA II à un traitement comportant un IEC à dose standard améliorait la morbidité et la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique stable (stade II-IV). Dans l’essai CHARM-Added, l’administration d’une forte dose de candésartan (titré à 32 mg/jour) à des patients insuffisants cardiaques (fraction d’éjection < 40 %) traités par une dose standard d’un IEC pendant au moins 6 mois, a réduit de 15 % (IC : 4-25 %, p = 0,011) l’incidence des décès cardiovasculaires ou des réadmissions pour poussée d’insuffisance cardiaque en comparaison au placebo. Les effets bénéfiques du candésartan étaient observés dans tous les sous-groupes y compris ceux traités par un bêtabloquant. En revanche, l’essai VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) mené chez des patients ayant une dysfonction du ventricule gauche après infarctus du myocarde, n’a pas montré pas de bénéfice supplémentaire en termes de mortalité totale, mortalité cardiovasculaire et événements cardiovasculaires secondaires de l’association valsartan-captopril comparativement à une monothérapie de valsartan ou de captopril. La différence de résultats entre les essais CHARM-Added et VALIANT réside dans la différence de population à l’étude (insuffisant cardiaque chroniques vs. post-infarctus) et surtout dans les doses de médicament utilisées. Dans l’essai CHARM-Added, le candésartan était titré jusqu’à une dose de 32 mg administrée en monoprise quotidienne et ajouté à un traitement par IEC préexistant, dont la dose n’était pas optimisée de façon concomitante à celle du candésartan. Dans l’essai VALIANT, la dose de captopril était titrée jusqu’à 50 mg trois fois par jour, et le valsartan à une dose de 160 mg deux fois par jour. Dans les deux essais, et une métaanalyse publiée ultérieurement, le double blocage augmente le risque d’hypotension (RR ª 2), d’hyperkaliémie (RR ª 4, en particulier en association avec des anti-aldostérones) et d’insuffisance rénale fonctionnelle (RR ª 2), mais la balance bénéfice/risque reste supérieure à 1. Ces essais montrent la nécessité cruciale de l’optimisation du blocage du SRA chez les patients à haut risque après infarctus du myocarde et chez les patients insuffisants cardiaques chroniques afin de neutraliser de façon plus complète et plus prolongée les effets de l’angiotensine II, et d’éviter une réactivation neurohormonale entre chaque prise médicamenteuse. Le phénomène d’échappement neurohormonal au blocage du SRA peut être réduit soit par l’administration concomitante d’un IEC et d’un ARA II à faible dose administrée une fois par jour, soit par l’administration d’un ARA II (candésartan 32 mg/j, valsartan 160 mg 2 fois par jour) ou d’un IEC administré en monothérapie à forte dose à condition qu’un blocage complet du SRA sur 24 heures puisse être obtenu par le choix approprié de l’intervalle entre les doses. • Les recommandations de la HAS pour l’insuffisance cardiaque systolique restent l’administration d’un IEC en première intention à une dose maximale tolérée. • Les ARA II sont administrés en alternative en cas d’intolérance aux IEC. • Ils peuvent être prescrits en plus des IEC, bêtabloquants et diurétiques, chez les patients restant symptomatiques et doivent faire l’objet d’un suivi attentif de la fonction rénale et de la kaliémie. Les recommandations de la Société européenne de cardiologie stipulent que, chez les patients ayant un réduction de la fraction d’éjection et restant symptomatiques malgré un traitement comportant un diurétique, un IEC (ARA en cas d’intolérance) et un bêtabloquant, un antagoniste de l’aldostérone ou un ARA peuvent être associés. Blocage combiné et néphroprotection De nombreux patients ayant une néphropathie chronique ne sont pas dans les valeurs tensionnelles cibles et ont une protéinurie persistante malgré une plurithérapie antihypertensive incluant des doses recommandées d’IEC ou d’ARA II. Ce phénomène s’explique en partie par une inhibition insuffisante du SRA intrarénal à ces doses. Deux métaanalyses indépendantes ont montré que le blocage combiné du SRA avec des doses usuelles voire maximales d’un IEC et d’un ARA réduit significativement plus, à court (1 à 4 mois) et à moyen terme (5 à 12 mois), le débit de microalbuminurie et de protéinurie et la pression artérielle qu’une monothérapie par IEC ou ARA chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2 de même que chez des patients ayant une néphropathie protéinurique non diabétique. Cet effet bénéfique à court terme d’un autre type de blocage combiné du SRA associant un inhibiteur de la rénine humaine, l’aliskiren, et un ARA II, le losartan, sur le débit de protéinurie a été retrouvé dans l’essai AVOID chez des patients diabétiques de type 2 ayant une micro/macroalbuminurie. Malheureusement la démonstration des effets néphroprotecteurs à long terme du blocage combiné du SRA apportée par l’essai COOPERATE a été réfutée en 2009 par les éditeurs du Lancet, l’étude présentant de multiples irrégularités. Elle doit être considérée comme caduque. La deuxième stratégie possible pour optimiser le blocage intrarénal du SRA consiste en une titration forcée des IEC ou ARA II. Ces deux stratégies n’ont pas été retenues par les recommandations de la HAS en 2005. • Selon les dernières recommandations de la HAS, les principales stratégies pour retarder l’apparition d’une insuffisance rénale ou ralentir son évolution chez des patients ayant une néphropathie chronique protéinurique sont la réduction de la pression artérielle et le blocage du SRA par un IEC ou un ARA II avec un objectif tensionnel < 130/80 mmHg et un objectif de réduction de la protéinurie < 0,5 g/24 h. • Les recommandations de la Société européenne d’hypertension artérielle 2007 stipulent qu’un IEC, un ARA II ou une combinaison des deux est nécessaire pour réduire le débit de protéinurie chez les patients ayant une insuffisance rénale.   Apport des résultats de l’essai ONTARGET au débat   Rappel de l’étude Cet essai avait deux objectifs : – évaluer si l’association d’un antagoniste de l’angiotensine II, le telmisartan 80 mg par jour, et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le ramipril 10 mg par jour, était plus efficace sur la réduction d’un critère composite (décès cardiovasculaire, IDM, AVC, hospitalisation pour insuffisance cardiaque) que l’administration de l’IEC seul chez des patients à haut risque cardiovasculaire ; – évaluer si le telmisartan 80 mg par jour était non inférieur au ramipril 10 mg par jour sur le même critère composite. Les patients inclus dans l’essai étaient âgés d’au moins 55 ans et avaient un haut risque cardiovasculaire (antécédent de cardiopathie ischémique, d’AVC, d’artériopathie des membres inférieurs ou de revascularisation, ou un haut risque cardiovasculaire chez un patient diabétique ayant une atteinte d’un organe cible). Après une période de run-in en simple aveugle de 3 semaines permettant de vérifier la tolérance de l’association de 5 mg de ramipril et de 40 mg de telmisartan, 25 620 patients ont été randomisés pour recevoir du telmisartan 80 mg par jour (n = 8 542), du ramipril 10 mg par jour (n = 8 576), ou la combinaison des deux traitements (n = 8 502). L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 66 ans, et la pression artérielle était de 142/82 mmHg (soit peu élevée) mais 69 % des patients avaient une HTA à l’inclusion. Il faut rappeler qu’il ne s’agit pas d’un essai de traitement de l’hypertension artérielle ; 74 % des patients avaient une maladie coronarienne, dont 48 % avaient déjà fait un IDM ; 21 % d’entre eux avaient eu un AVC ou un AIT ; 37 % des patients avaient un diabète. En fin d’essai, la pression artérielle sous telmisartan en monothérapie était plus basse de 0,9/0,6 mmHg, et en combinaison de 2,4/1,4 mmHg par rapport au groupe ramipril en monothérapie. Le traitement a été interrompu chez 24,5 % des patients du groupe ramipril, 23 % des patients du groupe telmisartan et 29,3 % des patients du groupe combinaison. La raison la plus fréquente de l’interruption du traitement était la toux ou la survenue d’un angio-œdème sous IEC (1,1 % de toux sous telmisartan contre 4,2 % de toux sous ramipril et 0,1 % contre 0,3 % d’angio-œdème). Une augmentation du risque de symptômes hypotensifs (4,8 contre 1,7 %) et d’insuffisance rénale sous traitement par la combinaison par rapport au ramipril en monothérapie a été observée. Après un suivi de 56 mois, le critère combiné primaire d’évaluation est survenu chez 16,3 % des patients du groupe combinaison, chiffre qui ne se différenciait pas significativement de la monothérapie par ramipril 10 mg (16,5 %, risque relatif 0,99 ; IC : 0,92-1,07). Ainsi, la combinaison ne s’est pas montrée plus efficace qu’un IEC en monothérapie et apparaissait moins bien tolérée. La comparaison du nombre d’événements dans le groupe telmisartan était similaire à celle observée dans le groupe ramipril (16,7 % vs 16,5 % ; risque relatif 1,01 ; IC : 0,94-1,9). Les conclusions de l’essai ONTARGET ont été que le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j chez des patients à haut risque vasculaire mais mieux toléré en termes de toux et d’angio-œdème. La combinaison d’un IEC et d’un ARA II chez des patients à haut risque vasculaire ne s’accompagne pas d’une augmentation du bénéfice mais d’une augmentation des effets secondaires.   Une analyse selon le niveau de PA   En fait, les résultats d’ONTARGET doivent être analysés en tenant compte de la baisse de PA. Rappelons qu’il ne s’agissait pas d’un essai de prévention dans l’HTA et que la pression artérielle était assez bien contrôlée à l’inclusion dans l’essai (142/82 mmHg). De plus, les patients étaient exclus si la pression artérielle était > 160/100 mmHg à la visite de sélection. Certains avaient une PA basse à l’inclusion et n’ont peut-être pas bénéficié d’un abaissement supplémentaire de la PA, en particulier dans le groupe combinaison. Ainsi, les données poolées de PA suggèrent que, chez des patients à haut risque cardiovasculaire et généralement bien traités, la réduction de pression artérielle systolique vers les niveaux les plus bas de pression artérielle a, certes, un effet bénéfique en termes de réduction des AVC ou AIT mais que la mortalité cardiovasculaire et les accidents coronariens pourraient être accrus dans les valeurs basses de PA avec en particulier avec l’ébauche d’une courbe en J.   ONTARGET et le rein En ce qui concerne les événements rénaux, rappelons qu’ONTARGET n’avait pas comme objectif principal d’étudier le devenir rénal mais d’analyser la morbi-mortalité cardiovasculaire. Ainsi, la population à l’étude est à faible risque de progression de l’insuffisance rénale. Seuls 13 % des patients avaient une microalbuminurie, 4 % une macroalbuminurie et 25 % un DFG < 60 ml/min à l’inclusion. Le critère rénal primaire était un critère combiné associant décès, hémodialyse, doublement de la créatinine ; le critère rénal secondaire associait le passage en hémodialyse ou le doublement de la créatinine plasmatique. Il n’y avait aucune différence significative entre le telmisartan et le ramipril en termes d’incidence du critère rénal primaire ou secondaire qui est survenu environ chez 13,6 % et 2,2 % des patients, respectivement (soit des faibles proportions). En revanche, la combinaison ramipril-telmisartan a augmenté le risque de survenue du critère rénal primaire de 9 % environ (hazard ratio : 1,09, IC : 1,01-1,18) mais surtout du critère d’évaluation secondaire (1,24, IC : 1,01-1,51) comparativement au ramipril en monothérapie. En fait, la combinaison augmente clairement le risque d’événement aigu et de passage en hémodialyse aiguë comparativement au ramipril en monothérapie, doublant le risque (HR : 2,19, IC : 1,13-4,22). En revanche, il n’y avait aucune différence entre les trois groupes en ce qui concerne le passage en hémodialyse chronique ou le doublement de la créatinine plasmatique. Dans le groupe ramipril + telmisartan, une hémodialyse en aigu a le plus souvent été réalisée dans les circonstances suivantes : postopératoire, infection sévère, déplétion volémique, maladie rénale, traitements concomitants. Cela confirme que le blocage combiné du SRA augmente le risque de survenue d’insuffisance rénale aiguë, en particulier dans certains sous-groupes de patients plus fragiles (patients âgés prenant des diurétiques ou au cours d’un épisode de déshydratation, etc.). Le double blocage avait un effet additif en termes de baisse de la protéinurie par rapport aux monothérapies, mais les patients étaient faiblement protéinuriques. Enfin, l’incidence de survenue du critère rénal primaire dans un sous-groupe de patients à haut risque rénal, c’est-à-dire ayant une micro/macroalbuminurie, un DFG de base < 60 ml/min, ou une néphropathie diabétique, n’a pas été différente entre le telmisartan et le ramipril ; la combinaison des deux médicaments n’a apporté aucun bénéfice additionnel par rapport au ramipril en monothérapie. Il existait une augmentation minime du risque de survenue du critère rénal primaire avec la combinaison en comparaison avec le ramipril en monothérapie chez les patients n’ayant aucun antécédent néphrologique. Le risque de progression de l’insuffisance rénale au cours de l’étude ONTARGET était faible. Ainsi, dans le groupe ramipril + telmisartan, la baisse annuelle du DFG était de 1,29 ml/min/an, valeur proche de la baisse physiologique due à l’âge, qui est comprise entre 0,6 et 1,1 ml/min/an. Ainsi, il s’agit d’une population à bas risque pour la progression de la maladie rénale, comme en témoigne la faible baisse annuelle du DFG, le faible pourcentage de patients ayant une néphropathie diabétique à l’inclusion (700 patients), la faible incidence des événements, le suivi court pour l’évaluation d’événements rénaux chez cette population à bas risque. De plus, le rapport de l’incidence des événements rénaux sur celle des décès dans les essais de prévention rénale est nettement < 1 (0,5 pour l’essai RENAAL et IDNT) comparativement à celui observé dans les essais de prévention cardiovasculaire qui est nettement > 1 dans les essais tels que ONTARGET ou ALLHAT (4 à 5,8). De même, la variation de DFG annuel est de l’ordre de 5 ml/min/an dans les essais à visée de néphroprotection contre 1 ml/min/an environ dans les essais à visée cardiovasculaire. Ainsi, l’inclusion dans l’essai ONTARGET d’une population à faible risque de progression rénale a réduit la probabilité de détecter un effet bénéfique du blocage combiné dans cet essai à visée de cardioprotection et non de néphroprotection. En effet, la métaanalyse publiée en 2007 de 11 essais incluant 1 860 patients ayant une insuffisance rénale d’origine non diabétique et testant les effets bénéfiques d’un traitement par IEC, montre clairement que plus le risque initial est faible moins le bénéfice est grand. Ainsi, le nombre de sujets nécessaires à traiter pendant 1 an pour éviter la survenue d’une insuffisance rénale et d’un doublement de la créatininémie est de 454 chez des patients ayant un très faible risque de progression (âge 46 ans, créatinine 1,1 mg/dl, protéinurie à 0,5 g/l par 24 heures, PAS : 155 mmHg) alors qu’il est de 11 chez des patients à haut risque (âge 58 ans, créatininémie de 3,9 mg/dl, protéinurie à 3 g/l par 24 heures, PAS : 155 mmHg). Cette métaanalyse montre aussi clairement que le bénéfice est fonction du débit de protéinurie initial : il est faible si la protéinurie est < 0,5 g/24 h, alors qu’il est plus grand si la protéinurie est > 0,5g/24 h. Bien que la combinaison dans l’essai ONTARGET réduise de façon additionnelle la protéinurie, elle n’a pas eu d’impact majeur sur les événements rénaux, voire a même eu un effet délétère. Il apparaît clairement que la combinaison ne doivent pas être utilisée chez les patients à faible risque d’insuffisance rénale. Les recommandations de l’ESC réévaluées en 2009 suggèrent que les résultats d’ONTARGET ne sont pas en faveur de l’utilisation du double blocage chez les hypertendus et chez les patients à haut risque cardiovasculaire. De nouveaux essais doivent être réalisés chez des patients ayant une néphropathie protéinurique avancée pour répondre définitivement à la question. Trois essais sont actuellement en cours : l’un testant l’aliskiren 300 mg contre un placebo en plus du traitement conventionnel chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque, et deux autres essais au cours de la néphropathie diabétique (essai NEPHRON-VA et l’essai VALID qui vont tester l’effet du blocage combiné par IEC et ARA II), dont les résultats seront connus dans les années à venir.   En pratique   Les indications du double blocage par IEC et ARA II se précisent : Cette combinaison peut être indiquée au cours de l’insuffisance cardiaque systolique, en particulier si les symptômes persistent malgré un traitement associant diurétiques, bêtabloquants et IEC. Chez les patients à haut risque ayant une néphropathie protéinurique, cette option thérapeutique peut se discuter, en particulier si la protéinurie y persiste au-delà de 1 g/j malgré un contrôle optimal de la PA. Dans tous les autres cas (HTA, postinfarctus du myocarde, faible risque de progression de maladies rénales) cette combinaison n’est pas indiquée. Dans tous les cas, cette prescription doit être surveillée sur le plan tensionnel (hypotension), rénal (créatininémie) et biologique (hyperkaliémie).