Bloquer le SRA : de la fiction à la réalité

Avant 2009…   Les IEC et les ARAII procurent une cardio-protection à diverses populations de patients, incluant celles ayant une insuffisance cardiaque chronique (Val-HeFT, CHARM, et SOLVD) et celles ayant un risque CV élevé (LIFE, HOPE, et SAVE). De plus, les IEC et les ARAII protègent le rein en réduisant l’albuminurie et le risque d’insuffisance rénale terminale en cas de diabète type 2 et de néphropathie.   Cependant, ces études ont également montré que de nombreux patients gardent un risque élevé de morbi-mortalité, alors qu’ils sont traités par IEC et ARAII.   De façon notable, dans l’étude SOLVD, l’enalapril a réduit significativement le risque de décès par rapport au placebo, mais plus d’un tiers des patients dans le groupe sous IEC est décédé précocement. Ceci peut être dû au fait que, ni les IEC, ni les ARAII ne parviennent à freiner complètement le SRA. En fait, les IEC et les ARAII augmentent l’activité rénine plasmatique, laquelle est un indicateur de l’activité du SRA.   Il reste donc de la place pour une amélioration de la protection cardio-rénale, au-delà de ce qui est offert par les IEC et les ARAII.   En 2009, la combinaison d’agents inhibant le SRA est-elle une stratégie valide ?   Plusieurs études cliniques ont rapporté une absence d’effet protecteur, voire une augmentation du risque d’effets adverses, en comparaison avec la monothérapie. En particulier, les études récentes, ONTARGET et IMPROVE, n’ont pas montré un bénéfice de l’association IEC/ARAII sur les événements CV chez des patients avec une atteinte vasculaire ou un diabète à haut risque (ONTARGET), ou une albuminurie chez des patients hypertendus avec une microalbuminurie et une augmentation du risque CV (IMPROVE).   L’association d’un IEC ou d’un ARAII avec aliskiren, un inhibiteur direct de la rénine, représente une alternative qui pourrait potentiellement procurer des bénéfices en termes de réduction plus importante de la PA et d’amélioration du pronostic cardio-rénal.   Les études intermédiaires avec l’aliskiren chez des patients ayant une maladie CV et rénale dans le programme clinique en cours ASPIRE-HIGHER ont permis de lancer les essais de morbimortalité chez des patients en insuffisance cardiaque (ATMOSPHERE et ASTRONAUT), et des essais chez des patients avec un diabète, une atteinte rénale, une excrétion urinaire d’albumine augmentée ou une maladie CV (ALTITUDE).   ALOFT est l’étude clef pour évaluer l’intérêt de l’inhibition directe de la rénine par l’aliskiren dans l’insuffisance cardiaque. Dans cette étude, l’aliskiren ou un placebo ont été ajoutés au traitement de fond comprenant un IEC ou un ARAII, un bêtabloquant, et chez un tiers des patients un antagoniste de l’aldostérone. La sécurité et la tolérance de l’aliskiren étaient similaires au placebo. Par contre, l’aliskiren a réduit à la fois le BNP et l’excrétion urinaire d’aldostérone, outre les insuffisances mitrales échographiques et les pressions de remplissage du VG mesurées au Doppler.   Dans une récente étude ancillaire post hoc, les effets de l’aliskiren ont été similaires chez les patients prenant ou non un antagoniste de l’aldostérone (en plus d’un IEC/ARAII et d’un bêtabloquant). Il en était de même chez les patients prenant des doses élevées ou non d’IEC/ARAII. Les résultats de ALOFT sont en faveur d’un effet pronostique favorable de l’aliskiren dans l’insuffisance cardiaque, une hypothèse qui est actuellement testée dans l’étude ATMOSPHERE (insuffisance cardiaque chronique) et ASTRONAUT (insuffisance cardiaque aiguë).   Dans l’étude AVOID, l’aliskiren ou un placebo ont été ajoutés au losartan chez des patients avec un diabète de type 2 et une excrétion urinaire d’albumine augmentée. L’optimisation du traitement de l’HTA a été encouragée. Après 6 mois de traitement, l’aliskiren a réduit significativement le ratio albumine/créatinine urinaire, avec seulement une diminution minime de la PA entre les deux groupes. Les effets favorables de l’aliskiren sur ce critère intermédiaire ont conduit à l’initiation de l’étude ALTITUDE.   En pratique   L’inhibition de la voie qui génère l’angiotensine II à la toute première étape de la cascade du SRA, de telle façon que les mécanismes rétroactifs compensateurs qui conduisent à l’augmentation de l’activité rénine plasmatique puissent être circonscrits, a montré son intérêt dans les études intermédiaires. Ceci devrait faire des inhibiteurs directs de la rénine des agents efficaces en combinaison ou en alternative d’autres inhibiteurs du SRA. Les études cliniques de morbi-mortalité sont en cours. D’après un symposium du laboratoire Novartis, avec la participation de X. Girerd (Paris), C. Thulliez (Rouen), P. Trunet (Rueil Malmaison) et P. Valensi (Paris)