Calcifications valvulaires aortiques - Pathogénie et implications thérapeutiques

     Figure 1. Aspect macroscopique d’un rétrécissement aortique.     Des similitudes avec l’athérosclérose ont été mises en évidence : le cholestérol en particulier pourrait jouer un rôle central mais les études dont nous disposons sont contradictoires. Le système rénine-angiotensine pourrait également être impliqué cependant les données disponibles restent très limitées. Au plan thérapeutique, le seul traitement curatif est chirurgical et consiste en un remplacement valvulaire prothétique. Aucun traitement médical ne permet actuellement d’empêcher l’évolution vers la sténose aortique ou de la faire régresser. Le rôle des statines et des inhibiteurs du système rénine–angiotensine est en cours d’évaluation mais les résultats sont discordants et ces traitements ne sauraient être recommandés (dans cette indication) dans l’état actuel de nos connaissances. Ainsi, même si d’importants progrès ont été accomplis dans la compréhension de la physiopathologie de la sténose aortique, de nombreuses inconnues demeurent.   Pathogénie des calcifications valvulaires aortiques   Association aux facteurs de risque cardiovasculaire L’implication des facteurs de risque cardiovasculaire et l’existence d’un lien entre sténose aortique et athérosclérose ont été évoquées dès le début des années 80. La Cardiovascular Health Study reste, à ce jour, l’étude la plus large et la plus démonstrative. Sur un échantillon représentatif de 5 201 participants âgés ≥ 65, l’incidence de la sclérose aortique (remaniement des sigmoïdes aortiques à l’échocardiographie sans sténose hémodynamique) était de 26 % et celle de la sténose de 2 %. Les facteurs associés à la présence d’une sclérose ou d’une sténose aortique étaient l’âge, le sexe, le tabac (non sevré), l’hypertension, l’élévation de la Lp(a) et du LDL-cholestérol. Le même groupe a montré qu’après ajustement sur l’âge et les facteurs de risque, la sclérose aortique était associée à une surmortalité coronarienne de près de 50 % (y compris chez les participants sans pathologie cardiovasculaire connue). Puisque la lésion aortique, non significative hémodynamiquement, ne peut expliquer de telles conséquences, il a été suggéré que la sclérose aortique était un marqueur d’athérosclérose coronaire.   Similitudes histologiques avec l’athérosclérose Otto et coll. ont décrit les lésions histologiques observées au stade précoce de la sténose aortique. Ces lésions sont comparables à celles observées dans l’athérosclérose, en particulier coronaire, et associent un infiltrat de cellules inflammatoires (principalement macrophages et lymphocytes), des dépôts de lipoprotéines, l’accumulation de protéines de la matrice extracellulaire et des calcifications. Élément important : lipoprotéines, infiltrat inflammatoire et calcifications sont colocalisés. Sous l’effet de stimuli encore à définir, se produit une infiltration de lipoprotéines plasmatiques au sein de la valve. Ces lipoprotéines subissent un processus d’oxydation et pourraient être à l’origine d’une cascade d’événements : • expression de molécules d’adhésion par l’endothélium, • sécrétion d’agents chimiotactiques responsables de l’afflux de cellules inflammatoires, • modification des protéines et récepteurs membranaires exprimés par les myofibroblastes à l’origine de corps apoptiques servant de lit (nidus) au processus de calcification, • différentiation des myofibroblastes valvulaires en cellules présentant un phénotype similaire à celui des cellules osseuses ostéoblastiques, • sécrétion des protéines de la matrice extracellulaire osseuse et de métalloprotéinases par les cellules inflammatoires.   L’inflammation dans la sténose aortique L’existence d’une inflammation dans la sténose aortique a été montrée histologiquement et cliniquement. • Au plan histologique, au sein de la valve aortique des cellules inflammatoires, principalement lymphocytes et macrophages, sont recrutées (figure 2). • Au plan clinique, il a été observé une élévation du taux de CRP chez les patients présentant une sténose aortique comparativement à des sujets témoins appariés sur l’âge, le sexe et les facteurs de risque cardiovasculaire (0,85 ± 1,4 vs 0,39 ± 0,5 mg/dl, p = 0,0001). Une élévation des taux sériques de sélectine-E et de TNF-a a également été rapportée. Figure 2. Coupes histologiques d'une valve normale (A) et de celle d'un patient opéré pour une sténose aortique sévère (B à D). Noter les calcifications (B), la métaplasie osseuse (C) et l'importance de l'infiltrat inflammatoire et la néo-vascularisation (D). Rôle des lipides Plusieurs études ont évalué le rôle des lipides chez l’homme (cholestérol total et fraction LDL) dans la progression des calcifications ou de la sténose aortique. Les résultats sont contradictoires et 2 études sur 5 (tableau 1) ne retrouvent aucun effet des lipides sur la progression de la sténose aortique. Il faut toutefois noter qu’aucune de ces études n’était prospective. Plus récemment, dans une étude prospective randomisée portant sur 155 patients présentant une sténose aortique (1 cm2 en moyenne), aucune relation entre les taux de cholestérol et la progression de la maladie (évaluée échographiquement par le gradient et la surface valvulaire et par scanner par le score calcique) n’a été observée. À l’inverse, le cholestérol semble pouvoir induire des calcifications chez le lapin soumis à un régime hypercholestérolémiant. Ces résultats sont tout à fait en accord avec ceux que nous avons obtenus sur un échantillon représentatif de la population (Olmsted County, Minnesota, USA) : le taux de cholestérol a influencé l’acquisition de calcifications valvulaires aortiques mais n’a pas eu d’effet sur la progression des calcifications établies.   Le système rénine–angiotensine dans la sténose aortique Il a été mis en évidence, au sein de valves aortiques pathologiques, la présence d’enzyme de conversion de l’angiotensine. Cette enzyme est principalement extracellulaire, colocalisée avec l’apolipoprotéine B et les particules LDL, en faveur d’une origine plasmatique, du moins pour une large part. De plus, l’angiotensine II et les récepteurs AT-1 ont également été détectés, ce qui suggère que ce système est actif au niveau des valves pathologiques. L’angiotensine II présente de nombreuses propriétés, en particulier pro-inflammatoires, qui pourraient intervenir dans la physiopathologie de la sténose aortique.   Rôle potentiel des métalloprotéinases (MMP) La sténose aortique se caractérise par une désorganisation complète de l’architecture tissulaire de la valve (figure 2). Ces lésions associent, à des degrés divers, des plages de fibrose, une désorganisation des faisceaux de collagène et fibres élastiques, une néovascularisation, des infiltrats inflammatoires, des cristaux de cholestérol et, bien sûr, des zones de calcification pouvant aller jusqu'à la métaplasie osseuse (figure 2 C). Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont des enzymes qui participent à la dégradation de la matrice extracellulaire. Dans les tissus, il existe un équilibre entre les MMP et leurs inhibiteurs spécifiques ou TIMP (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases). Ce système MMP/TIMP est impliqué dans de nombreux processus de remodelages tissulaires physiologiques (embryogenèse, cicatrisation) ou pathologiques (arthrites, cancer, anévrismes, athérosclérose). Un déséquilibre du système MMP/TIMP a été impliqué dans le développement de nombreuses pathologies cardiovasculaires comme les varices, les anévrismes de l’aorte thoracique ou abdominale, la resténose, ou la rupture de plaque. Notre groupe a évalué l’expression des différentes MMP et de leurs inhibiteurs, les TIMP dans la sténose aortique (valves humaines obtenues lors de remplacements valvulaires) comparativement à des valves normales (recueillies lors de prélèvements d’organes). Dans la sténose aortique, le taux de MMP-2 était similaire à celui observé dans les valves témoins. En revanche, on notait une augmentation des taux de MMP-9 et MMP-3 (MMP synthétisées principalement par les polynucléaires neutrophiles et macrophages). On notait également une augmentation de la quantité de TIMP-1, témoignant de la participation des cellules mésenchymateuses (qui sécrètent le TIMP-1) aux stades évolués de la sténose aortique. Ces résultats démontrent quantitativement l’implication du système des MMP dans le remodelage valvulaire, tel qu’il est observé dans la sténose aortique, et permettent d’établir un lien entre inflammation et remodelage valvulaire.   Facteurs génétiques Des facteurs génétiques pourraient également jouer un rôle important. Une relation entre un polymorphisme du récepteur de la vitamine D, de l’Apo B ou de l’Apo E et la sténose aortique a été ainsi mise en évidence.   Différences avec l’athérosclérose Toutefois, il existe d’importantes différences cliniques et biologiques entre la sténose aortique et l’athérosclérose, et la sténose aortique ne saurait être un processus purement athéroscléreux. La plupart des patients coronariens n’ont pas de sténose aortique et plus de la moitié des patients présentant une sténose aortique sévère n’ont pas de lésions coronaires significatives. Ainsi, si sténose aortique et athérosclérose coronaire partagent certains facteurs favorisants (ou causaux) communs, ils n’évoluent pas de manière parallèle, ce qui suggère des mécanismes physiopathologiques différents. Au plan biologique, alors que les cellules rencontrées majoritairement dans la paroi artérielle sont les cellules musculaires lisses, elles sont absentes dans les valves où à l’inverse les myofibroblastes sont majoritaires. Cette différence est importante car les myofibroblastes présentent des propriétés biologiques particulières (ils sécrètent plus de matrice collagène que les cellules musculaires lisses, expriment fortement l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le facteur tissulaire). Enfin, les valves (tissu le plus mécaniquement contraint de l’organisme) sont soumises, à chaque battement, à d’importantes variations de flux et de pression. De nombreux travaux, tant cliniques que fondamentaux, font état d’importantes similitudes entre la sténose aortique et l’athérosclérose. Toutefois, la sténose aortique ne saurait être un processus purement athérosclereux et les mécanismes physiopathologiques en cause dans la sténose aortique restent encore à préciser.   Implications thérapeutiques   Statines Les statines sont de puissants hypocholestérolémiants couramment utilisés en pratique clinique et notamment chez les patients coronariens. Elles ont prouvé leur efficacité dans de nombreuses études de mortalité dans la maladie coronaire (études CARE, 4S, LIPID, etc). Plus spécifiquement, elles diminuent la progression de la plaque d’athérome, les calcifications coronaires et l’inflammation. Il convient toutefois de repréciser que les effets des statines sont multiples (pleïotropes), complexes et imparfaitement élucidés. Les similitudes avec l’athérosclérose, et en particulier le rôle des lipides, ont conduit à évaluer l’efficacité des statines sur la progression de la sténose aortique. À notre connaissance, 6 études — 5 rétrospectives et une seule prospective (tableau 2) — ont été rapportées. Toutes les études rétrospectives sont positives (diminution de la progression de la sténose aortique - surface valvulaire ou degré de calcification) alors que l’étude prospective est négative. Ces résultats appellent plusieurs remarques : • ils soulignent l’importance des études prospectives randomisées ; • même si l’étude de Cowell mérite d’être confirmée (études SEAS et ASTRONOMER en cours), malgré un nombre similaire de patients, on est très loin des 30 % de réduction observés dans les études rétrospectives et le risque d’erreur est faible ; • cette étude n’exclut pas un effet des statines, soit de faible amplitude, soit à un stade plus précoce de la maladie. Ainsi, toujours sur son modèle animal (lapin soumis à un régime hypercholestérolémique), Rajamannan a montré que l’atorvastatine empêche l’apparition de calcifications ; • il est possible que, s’il existe un effet des statines sur la progression de la sténose aortique, il puisse être indépendant de son action hypocholestérolémiante. Il n’y a aucune preuve de l’efficacité des statines sur la progression des calcifications ou de la sténose aortique et, dans l’état actuel de nos connaissances, ces traitements ne sauraient être recommandés dans cette indication.   Inhibiteurs du système rénine-angiotensine Une seule étude, de surcroît rétrospective, a évalué l’effet des inhibiteurs du système rénine–angiotensine sur la progression de la sténose aortique. Celle-ci est négative mais des études prospectives randomisées sont nécessaires.   Conclusion   Même si d’importants progrès ont été accomplis dans la compréhension de la physiopathologie de la sténose aortique, de nombreuses inconnues demeurent. Les processus physiopathologiques en jeu dans la genèse et la progression des calcifications valvulaires et de la sténose aortique restent à définir et constituent un enjeu thérapeutique majeur. Le rôle du cholestérol reste incertain et l’effet des statines est pour le moins controversé. De larges études prospectives randomisées sont nécessaires de même que pour les inhibiteurs du système rénine–angiotensine. Nous mettons en place à l’hôpital Bichat une cohorte de patients présentant une sténose aortique dont le but est de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques en cause dans la sténose aortique. Les critères d’inclusion sont simples (patients asymptomatiques présentant une sténose au moins minime définie par un gradient Ž 10 mmHg). Si vous souhaitez participer à cette étude ou pour tout autre renseignement complémentaire, n’hésitez pas à nous contacter (david.messika-zeitoun@bch.aphp.fr). Une bibliographie sera adressée aux lecteurs sur demande au journal.