Combinaisons fixes inhibiteurs du SRAA-inhibiteurs calciques : que choisir, IEC ou ARAII ?

  Comment choisir entre IEC et ARAII : les arguments du clinicien D’après X. Girerd (Paris)   En 2007, la HAS (Fiche Bon Usage IEC/ARAII) écrivait : « les données cliniques actuelles ne permettent pas de différencier les IEC et les ARAII en termes d’efficacité antihypertensive et d’impact sur la morbi-mortalité ». Cependant, des différences existent entre les deux classes. Si les IEC réduisent modérément l’angiotensine II et augmentent fortement les taux de bradykinine et de peptide P, les ARAII n’ont pas d’effet sur la bradykinine et augmentent l’angiotensine II. Ceci se traduit par une meilleure tolérance des ARA II pour un même niveau d’efficacité antihypertensive. En effet les IEC élèvent fortement le risque d’angio-oedème notamment en présence d’inhibiteurs de la DPP-IV, contrairement aux ARAII, le mécanisme passant par la substance P. Les deux classes se distinguent aussi concernant la survenue de toux qui est un effet indésirable associé aux IEC. De plus, des études ont montré qu’il existait une persistance plus importante du traitement à 5 ans avec les ARAII. Au sein de la classe des ARAII, il existe des différences en termes de puissance antihypertensive, l’olmésartan, de part la linéarité de sa courbe dose-effet, apparaissant comme le plus puissant. Si l’efficacité sur la prévention coronaire semble équivalente entre les différentes classes d’antihypertenseurs, les ARAII et les inhibiteurs calciques (Aca) protègent mieux contre les AVC. Par ailleurs, les coûts de traitement sont aussi différents : l’Olmetec® 20 mg étant la formulation la moins chère à puissance comparable, de tous les ARAII. De par leur excellent rapport bénéfice/risque les ARAII sont à juste titre très utilisés en monothérapie, 33 %, suivis par les IEC, 15 %, on retrouve ainsi un bloqueur du SRA prescrit chez près de 70 % des hypertendus (enquête FLAHS 2009). En outre, l’usage des combinaisons fixes améliore l’observance du traitement, les ARAII étant utilisés dans près de 50 % des associations fixes versus 35% pour les IEC. D’ailleurs, il existe une plus grande liberté d’association avec les ARAII qu’avec les IEC (associations calciques et diurétiques).   Ainsi, il faut remarquer que l’utilisation croissante des ARAII est justifiée par leur supériorité sur les IEC (efficacité antihypertensive, tolérance, impact final sur la morbi-mortalité). Le coût est légèrement supérieur en raison de l’existence d’IEC génériqués.   Le point de vue du pharmacologue D’après M.-D. Drici (Nice)   Nous savons que les recommandations ESC/ESH visent un objectif de PA < 140/90 mmHg et que la monothérapie ne donne satisfaction qu’assez rarement, la plupart des patients nécessitant au moins deux agents pour être amenés aux objectifs. Chez les hypertendus à risque élevé, la réduction tensionnelle doit être atteinte plus rapidement, ce qui justifie une association d’emblée. L’utilisation d’associations fixes facilite l’efficacité et l’observance ; elle permet aussi de rester à des doses ne compromettant pas la sécurité d’emploi, quel que soit le produit. Il est reconnu que les bloqueurs du SRA offrent une complémentarité additive avec les inhibiteurs calciques et les thiazidiques. De plus ce sont les ARAII qui offrent la meilleure observance, suivis des inhibiteurs calciques, les bêtabloquants et surtout les diurétiques étant loin derrière. Parmi les inhibiteurs calciques, l’amlodipine est connue pour son efficacité largement établie dans de nombreuses études de grande ampleur (ASCOT BPLA, ACCOMPLISH, etc.). L’inhibition de l’entrée du Ca++ dans la cellule musculaire lisse artérielle entraîne une puissante vasodilatation. De plus, l’ARAII offre une meilleure tolérance (64 % de persistance à 1 an contre 58 % pour les IEC, p < 0,01) et une absence d’échappement contrairement aux IEC (par production d’angiotensine II par des voies enzymatiques alternes). L’olmésartan, en particulier, offre une linéarité parfaite de sa cinétique de liaison au récepteur AT1, en effet, l’olmésartan qui présente une grande affinité pour les récepteurs AT1, se dissocie lentement, avec une demi-vie de 10 à 15 heures.   De là est née l’idée d’une association fixe olmésartan/amlodipine. L’association de ces deux molécules déploie une synergie d’action antihypertensive à deux niveaux : - une vasodilatation artérielle directe d’une part et l’inhibition du SRAA circulant et tissulaire d’autre part, induisant une diminution des résistances artérielles périphériques ; - au niveau de la fibre musculaire lisse vasculaire: une diminution de la phosphorylation de la myosine dépendante de l’amlodipine et un maintien de l’état déphosphorylé par l’olmésartan, aboutissant à une relaxation des fibres et à la vasodilatation artérielle.   Ainsi, les qualités respectives de l’olmésartan et de l’amlodipine rendent leur association efficace et logique.   L’association olmésartan/amlodipine : une nouvelle solution thérapeutique D’après P. Poncelet (Hénin-Beaumont)   Trois points doivent être soulignés : • les recommandations d’objectifs tensionnels des Sociétés savantes, basées sur les données clinques, sont très exigeantes ; • les hypertendus, lorsqu’ils ont des FDR ou des pathologies associées telle que l’obésité par exemple, sont difficiles à traiter ; • trois antihypertenseurs à doses élevées sont souvent nécessaires, ce qui normalise 77 % des patients.   Dans les essais cliniques, les différentes classes sont souvent à peu près équivalentes en termes de réduction de la pression artérielle, même si des différences existent dans des analyses plus détaillées (VALUE). Dans ce contexte, des associations d’un ARAII puissant à un antagoniste calcique peuvent faire la différence même en monothérapie. Ainsi, l’olmésartan dont l’efficacité est connue, reste efficace sur 24 heures, ce qui est très intéressant.   Ainsi, l’association olmésartan/amlodipine (Sevikar®) au travers d’un plan de développement clinique rare pour une association de 2 molécules déjà commercialisées, a démontré son efficacité antihypertensive chez près de 4 000 patients.   L’étude du dossier d’AMM COACH a permis d’étudier chez des hypertendus légers à sévères le bénéfice de l’association versus les monothérapies respectives. Ainsi, 1 940 patients ont été randomisés, dont 64,6 % d’obèses (IMC 3 30), PA d’inclusion 164/102 mmHg. Il est apparu qu’avec l’association au plus fort dosage 40/10 mg, une réduction de 19,0 mmHg de la PAD et de 30,1 mmHg de la PAS à la 8e semaine, avait été observée. Les dosages plus faibles ont été également efficaces : -24/-14 mmHg pour olmésartan 20 mg + amlodipine 5 mg et –25/-16 mmHg pour 40 mg/5 mg. On amène 50% des patients aux objectifs tensionnels après 8 semaines, l’essentiel de la baisse étant obtenu dès la 2e semaine. De plus, l’association a permis de réduire l’incidence des oedèmes liés à la dose élevée d’amlodipine (10 mg) de 54 %. L’étude VOLPE (303) a démontré chez des patients hypertendus modérés à sévères, insuffisamment contrôlés par l’amlodipine 5 mg que l’ajout d’olmésartan à différents dosages permettait de réduire efficacement la pression artérielle (Volpe M. et al. Clin Drug Invest 2008 ; 29 : 1-16), le gain en PAS passant (8e semaine) de 9,7 mmHg (Amlo 5 mg) à 15,4 mmHg (Sevikar® 20/5 mg) (p < 0,0001), confirmés par la MAPA. De plus chaque augmentation de dose de Sevikar® permet d’augmenter l’efficacité tensionnelle et le pourcentage de patients aux objectifs tensionnels. D’autre part, il se confirme que l’association olmésartan/amlodipine (Sevikar®) est bien tolérée (effets indésirables 2 2,1 %, céphalées, vertiges, œdèmes périphériques). Les oedèmes observés sous amlodipine sont moins nombreux avec l’association (2 1,1 % au lieu de 2,1 %). Sevikar® est une association fixe de 2e intention. On donnera donc 20/5 mg chez les patients non équilibrés par amlodipine 5 mg ou olmésartan 20 mg ; le dosage de Sevikar® 40/5 et 40/10mg offrant une réelle réserve de puissance si nécessaire. D’après un symposium des laboratoires Daiichi-Sankyo Sous la présidence de P. Poncelet (Hénin-Beaumont) et J.-F. Thébaut (Sarcelles)