50 ans de désynchronisation, 30 ans de resynchronisation… Et maintenant ?

Certains parmi ces concepts ont pu être validés avec l’apport de preuves cliniques solides sur lesquelles ont pu se fonder les recommandations scientifiques. D’autres ont connu un sort moins heureux. Le premier stimulateur cardiaque intracorporel a été implanté en Suède à l’hôpital Karolinska de Stockholm en 1958. L’indication était un bloc auriculoventriculaire complet syncopal. Le patient âgé de 57 ans a survécu 43 ans et usé 24 boîtiers. Malgré la désynchronisation imposée par la stimulation ventriculaire seule, il a pu mener une vie active et confortable sans insuffisance cardiaque. D’autres patients ont été moins chanceux et n’ont pas toléré la désynchronisation cardiaque imposée. Pendant un quart de siècle, la stimulation cardiaque n’a eu qu’un objectif : corriger ou prévenir une bradycardie symptomatique. Les effets délétères sur la mécanique cardiaque étaient négligés et, de toute façon, ne pouvaient être corrigés. La seule technologie disponible était la stimulation ventriculaire seule perpétuant la dissociation auriculoventriculaire et générant une contraction ventriculaire asynchrone. La première tentative de resynchronisation remonte à la fin des années 60 avec la mise au point de stimulateurs synchrones de l’oreillette. Ce concept va se développer pendant la décennie suivante, menant au premier stimulateur DDD en 1981. La stimulation dite « physiologique » est née, restaurant synchronisme auriculoventriculaire et fonction chronotrope. Désynchronisation-resynchronisation atrioventriculaire   Le bloc auriculoventriculaire symptomatique de haut degré est l’indication fondatrice de la stimulation cardiaque. Il en reste l’indication la plus fréquente (plus de 40 %). Pathologie dégénérative, il touche le sujet âgé. L’âge moyen des patients implantés en France dans cette indication est de 80 ans. Lorsque l’activité atriale est sinusale, le traitement logique serait le stimulateur double-chambre en mode DDD. Il permet de restaurer la contribution atriale au remplissage ventriculaire tout en assurant une adaptation physiologique de la fréquence cardiaque. L’autre alternative est la stimulation ventriculaire seule en mode VVI qui laisse persister la désynchronisation atrioventriculaire mais permet de restaurer la fonction chronotrope par l’emploi de capteurs d’asservissement (mode VVIR). Mais en pratique, quel est l’impact clinique réel de la resynchronisation atrio-ventriculaire ? Cette question longtemps débattue, n’aura reçu de réponse que récemment. Après avoir échoué à organiser en France une étude contrôlée comparant stimulation DDD et stimulation VVI/VVIR, faute de soutien de la communauté médicale et des partenaires industriels, il a fallu attendre 20 ans et la publication de l’étude britannique UK-PACE (WD Toff et al. N Engl J Med 2005) pour démontrer que, chez le sujet âgé, la stimulation « physiologique » n’apporte aucun bénéfice par rapport à la stimulation VVI-VVIR en termes de mortalité totale (critère primaire) et de morbidité cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, AVC, apparition de FA, etc.). En revanche, le rapport bénéfice-risque est défavorable à la stimulation DDD avec un taux de complications sérieuses deux fois plus élevé (8 % vs 4 %). Mais dans notre bon pays qui est pourtant celui de Descartes, les croyances ont la vie dure! La publication de ces résultats n’a eu aucune influence sur les pratiques. La proportion de stimulateurs double-chambre (DDD/DDDR) a continué à augmenter en France pour atteindre 75 % des implantations en 2009 ! Plus facile à démontrer est l’intérêt de la resynchronisation atrio-ventriculaire dans le PR long patent, mais cela ne concerne qu’un nombre limité de cas. Certains patients très invalidés n’ont d’explication à leurs symptômes qu’un PR très long qui ne s’adapte pas à l’effort, créant une désynchronisation mécanique AV croissante dans le cœur gauche, proportionnelle à l’accélération de fréquence cardiaque. La figure 1 en montre un exemple typique au repos. Bien sélectionnés, ces patients retirent un bénéfice fonctionnel majeur de la stimulation DDD, même si elle génère un asynchronisme ventriculaire. Cette indication hémodynamique est aujourd’hui reconnue par les recommandations internationales. Figure 1. Syndrome hémodynamique du PR long chez un patient très limité dans sa vie quotidienne (classe NYHA III). En rythme sinusal avec un PR à 450 ms, le temps de remplissage VG est très bref avec un flux mitral monophasique sans contribution atriale visible. La stimulation DDD avec un délai AV standard de 150 ms double le temps de remplissage, fait réapparaitre une contribution atriale efficace et augmente la vitesse du flux d’éjection aortique.   Désynchronisation-resynchronisation atriale Certaines cardiopathies qui génèrent une dilatation atriale gauche progressive (cardiomyopathies hypertrophiques vieillies, cardiopathies hypertensives, etc.) s’accompagnent volontiers, si le rythme demeure sinusal, d’importants troubles de conduction auriculaire. La forme la plus achevée est le bloc interatrial complet avec des ondes P très lentes (> 120 ms) et une opposition d’axe entre les vecteurs initiaux liés à l’activation normale de l’oreillette droite et les vecteurs terminaux liés à l’activation rétrograde et tardive de l’oreillette gauche (figure 2). Les patients concernés ont un haut risque d’arythmies atriales, plus souvent des flutters gauches que de la FA, et d’insuffisance cardiaque. Il est techniquement possible de corriger l’asynchronisme atrial par stimulation bi-atriale, ce qui implique la mise en place d’une sonde dans le sinus coronaire pour stimuler l’oreillette gauche sur sa paroi latérale ou postérolatérale. Des stimulateurs de resynchronisation atriale ont été conçus avec un algorithme permettant de détecter l’activité sinusale dans l’oreillette droite et de déclencher une stimulation synchrone dans l’oreillette gauche (figure 2). Il est aisé de démontrer que la resynchronisation atriale améliore le synchronisme atrio-ventriculaire dans le cœur gauche, et la performance systolique de ventricules gauches hypertrophiés et peu compliants (figure 3). Figure 2. Exemple de resynchronisation atriale chez un patient insuffisant cardiaque à FEVG conservée (60 %). L’ECG de surface est typique d’un bloc interatrial de haut degré, confirmé par l’ECG endocavitaire avec un délai OD-OG de 140 ms. Un stimulateur DDD-biatrial est implanté avec 3 sondes : OD parasinusale, sinus coronaire moyen pour stimuler l’OG latérale et VD apex pour synchroniser le système. Un algorithme spécifique synchronise la stimulation OG sur la détection OD, normalisant instantanément la durée et la morphologie de l’onde P. Figure 3. Bénéfice hémodynamique de la resynchronisation atriale chez un patient stimulé en mode AV séquentiel à 70 bpm avec un délai AV standard de 150 ms. La figure de gauche montre l’effet sur le flux transmitral du passage de la stimulation DDD-mono OD à la stimulation DDD-biatrial. Le flux bref et monophasique en mode monoatrial double en durée et redevient biphasique dès que la resynchronisation atriale est activée. La figure de droite montre l’effet en ordre inverse (bi- puis monoatrial) sur le flux d’éjection aortique. Quelle est l’utilité pratique de ce concept ? Elle reste non démontrée. Une seule étude contrôlée en bras croisés a été entreprise au début des années 90, l’essai SYNBIAPACE, dont les résultats neutres n’ont jamais été publiés. L’époque voulait qu’on ne publie que les résultats positifs ! Est-ce à dire que ce concept doit être abandonné ? Probablement, non. L’étude SYNBIAPACE avait de nombreuses limites : une méthodologie faible, un critère primaire trop électrophysiologique et ambitieux (charge en FA) alors que le bénéfice clinique, s’il existe, est probablement plus hémodynamique que rythmique… C’est avec grand intérêt que nous voyons relancé ce concept par une autre équipe française dans l’indication d’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée. Un essai contrôlé devrait débuter sous peu.   Désynchronisation-resynchronisation ventriculaire Trois concepts différents doivent être discutés : la prévention de la désynchronisation ventriculaire, la désynchronisation ventriculaire voulue et la resynchronisation ventriculaire.   Prévention de la désynchronisation ventriculaire Plus de 50 % des 60 000 stimulateurs implantés chaque année en France le sont pour une pathologie du sinus, dysfonction sinusale isolée ou syndrome brady-tachycardie. Chez ces patients, la stimulation atriale permanente est de règle. Elle peut être appliquée selon deux modalités, soit en mode monochambre AAI-AAIR lorsque la conduction atrioventriculaire est normale, soit en mode double-chambre DDD-DDDR, considéré comme plus sûr mais comportant le risque de stimulation ventriculaire inutile et potentiellement nuisible du fait de l’activation asynchrone. Au début des années 90, deux études mécanistiques dont celle de C. Leclercq (Am Heart J. 1995) ont comparé les effets de la stimulation DDD avec capture ventriculaire et ceux de la stimulation atriale seule chez des patients implantés avec un stimulateur double-chambre pour dysfonction sinusale. Elles ont montré qu’en générant une activation asynchrone, la capture ventriculaire entraine une altération significative de la fonction VG globale et segmentaire (septale), plus important à l’effort qu’au repos. Des études cliniques ultérieures, observationnelles et contrôlées (étude DAVID), ont renforcé la présomption d’effets délétères au long cours de la stimulation ventriculaire « forcée » avec un risque de morbi-mortalité accru. Afin de prévenir une capture ventriculaire inutile, les stimulateurs modernes sont dotés d’algorithmes spécifiques permettant de stimuler l’oreillette seule tant que la conduction intrinsèque est normale. Le premier algorithme a été mis au point en France (mode AAI safeR). Leur intérêt clinique a pu être démontré dans des études contrôlées de grande taille (M. Sweeney, N Engl J Med 2007) avec en particulier une réduction du risque de FA.   La désynchronisation ventriculaire voulue : le cas particulier de la CMHO La cardiomyopathie hypertrophique obstructive est la seule situation pathologique connue où la désynchronisation ventriculaire peut avoir des effets bénéfiques. Les premières observations cliniques ont été rapportées en France par J.-P. Bourdarias puis J.-M. Gilgenkrantz dans les années 60. La préexcitation ventriculaire à partir de l’apex du ventricule droit inverse l’activation septale et retarde l’épaississement systolique du septum basal réduisant, voire supprimant, l’obstruction systolique (figure 4). Figure 4. Effets hémodynamiques aigus de la stimulation VDD dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive. Le gradient intra-VG de base est de 80 mmHg. Dès que la stimulation est activée, le gradient s’abaisse à 20 mmHg puis survient une extrasystole atriale (APC) suivie d’un cycle long avec échappement du pacemaker en mode ventriculaire seul. La potentialisation post-extrasystolique jointe à la perte du synchronisme AV fait réapparaitre l’obstruction avec un gradient majoré (120 mmHg). Sur les cycles suivants, le fonctionnement normal du pacemaker est restauré avec disparition progressive du gradient. Pour obtenir cet effet, deux conditions doivent être associées : une capture ventriculaire complète, dont témoigne sur l’ECG l’élargissement maximum du QRS ; le respect d’un synchronisme AV normal dans le cœur gauche afin de préserver une contribution atriale optimale. On sait que, dans cette pathologie, le remplissage ventriculaire est très dépendant de la fonction atriale. Respecter ces deux conditions est difficile en pratique. Chez une majorité de patients, les jeunes en particulier, l’intervalle PR en rythme sinusal est court, imposant de programmer le stimulateur DDD avec un délai AV extrêmement bref (30-50 ms) pour capturer le ventricule. Il peut en résulter une perte de la contribution atriale qui vient compromettre le bénéfice de la désynchronisation ventriculaire. Cette désynchronisation AV induite explique de nombreux échecs apparents de la technique. Une modulation de la conduction nodale par médicaments dromotropes négatifs ou techniques ablatives permet d’allonger l’intervalle PR et souvent de transformer ces échecs apparents en succès secondaires de la thérapie (figure 5). Figure 5. Importance d’un synchronisme AV optimal dans le cœur gauche chez les patients avec CMHO traités par stimulation DDD. Patient de 33 ans avec PR court (80 ms) nécessitant de programmer un délai AV de 30 ms pour capturer totalement le ventricule à partir de l’apex VD. Sur la figure de gauche, la stimulation DDD n’a aucun effet sur l’obstruction. Le flux mitral est très altéré avec une contribution atriale très tardive et à peine visible. Sur la figure de droite, le patient a bénéficié d’une modulation par RF de la conduction nodale allongeant le PR à 220 ms et permettant de reprogrammer le délai AV du stimulateur à 150 ms. Le flux mitral redevient biphasique avec une contribution atriale efficace. Simultanément, le gradient sous-aortique disparait. La stimulation DDD est le seul traitement de la MCHO à avoir été testé contre traitement médical dans des essais contrôlés (études PIC en Europe, 1997 et M-Pathy aux USA, 1999). Ni la myectomie chirurgicale, ni l’ablation septale par alcoolisation ne s’y sont risquées. Mal en a pris aux promoteurs dont nous avons été, car les résultats ont été non conclusifs. S’il a été possible de confirmer la diminution du gradient et de montrer une amélioration des symptômes et des scores de qualité de vie, l’objectif principal (durée maximale d’exercice) n’a pu être validé et un effet placebo de l’implantation a été fortement suspecté. Ces faibles preuves expliquent une recommandation de Classe IIb ; niveau d’évidence B dans les guidelines internationales. Est-ce à dire que ce traitement est peu efficace et doit être abandonné ? Probablement non ! Nous pensons qu’il mérite d’être réévalué avec une méthodologie adéquate assurant une délivrance optimale de la thérapie chez chaque patient, ce qui était loin d’être le cas dans PIC et M-Pathy. De plus, la combinaison au défibrillateur permet aujourd’hui un traitement électrique complet associant à la levée de l’obstruction, une prévention du risque de mort subite arythmique, ce que ne font ni la myectomie, ni l’ablation septale.   Resynchronisation ventriculaire dans l’insuffisance cardiaque (figures 6 et 7) L’idée de resynchronisation ventriculaire pour traiter l’insuffisance cardiaque revient à S. Cazeau. Elle est née de l’observation clinique et des données épidémiologiques disponibles au début des années 90. Le bloc de branche gauche (BBG) est fréquent, touchant 25 à 30 % des patients dans l’insuffisance cardiaque systolique. La durée de QRS comme celle de PR, augmente avec la progression de la dysfonction VG et de l’insuffisance cardiaque. Le BBG est un facteur prédictif indépendant du risque de mortalité. Par ailleurs, des études échocardiographiques, en particulier celle de C. Grines (Circulation 1989 ; 79 : 845-53) ont montré que le BBG isolé altère la performance systolique et le remplissage du ventricule gauche en créant un asynchronisme de contraction et de relaxation. Figure 6. Principe de la resynchronisation ventriculaire par stimulation DDD-biventriculaire. Patient en insuffisance cardiaque classe III malgré un traitement médical optimal avec FEVG à 25 %, rythme sinusal, QRS à 170 msec et BBG typique. L’ECG endocavitaire mesure un délai de 190 ms entre le début (septum) et la fin (paroi latérale VG) de l’activation ventriculaire. Un stimulateur triple-chambre est implanté avec trois sondes : OD pour synchroniser la stimulation biventriculaire sur l’activité sinusale, VD et VG dans une veine coronaire postéro-latérale. L’activation du pacemaker (flèche) provoque un raccourcissement instantané de QRS à 120 ms. Figure 7. Effets hémodynamiques aigus de la resynchronisation ventriculaire. Comparaison de la stimulation atriale seule (conduction intrinsèque avec un BBG très large) et de la stimulation atrio-biventriculaire à la même fréquence. L’activation de la resynchronisation (flèche) provoque la chute instantanée de la pression CP qui baisse de 35 à 20 mmHg, la disparition du pic systolique et une augmentation de 33 % du débit cardiaque et de 30 mmHg de la pression pulsée. Les résultats des premières études hémodynamiques de stimulation biventriculaire ou VG provisoire sont très encourageants (S. Cazeau, J.-J. Blanc, C. Leclercq). Comparée à l’état de base, la stimulation abaisse en aigu les pressions pulmonaires et augmente le débit cardiaque ainsi que la pression pulsée. Ultérieurement, des analyses plus sophistiquées (Kass, Auricchio) montreront que la stimulation biventriculaire augmente la fonction contractile et améliore la performance globale du VG sans augmenter sa demande énergétique (Nelson) à l’inverse des médicaments inotropes. Parallèlement, les implantations de systèmes de resynchronisation permanents débutent chez l’homme utilisant la voie épicardique chirurgicale (Cazeau, 1993, Bakker) ou la voie veineuse coronaire (Daubert) pour stimuler le VG. Des études observationnelles menées tout au long des années 90 démontreront la faisabilité technique et la relative sécurité de la technique malgré des outils encore peu performants. La validation du concept est apportée en 2001 par une première étude multicentrique contrôlée en bras croisés, l’étude MUSTIC (S. Cazeau et al, N Engl J Med 2001) montrant que la stimulation biventriculaire comparée à l’absence de stimulation améliore la tolérance à l’effort (distance de marche), le score de qualité de vie et la classe fonctionnelle chez des patients en classe NYHA III-IV. Depuis, les preuves cliniques n’ont cessé de s’accumuler avec, entre 2001 et 2010, les résultats remarquablement concordants d’une quinzaine d’essais contrôlés regroupant plus de 8 000 patients. Les étapes principales ont été : – la démonstration d’une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire, de la mortalité totale et de la mortalité subite à long terme chez des patients en classe NYHA III, sous l’effet de la seule resynchronisation (CARE HF : J. Cleland, C. Daubert, N Engl J Med 2005) ; – la démonstration dans trois études récentes, REVERSE (C. Linde, C. Daubert, J Am Coll Cardiol 2008-9), MADIT CRT (A. Moss, N Engl J Med 2009) et RAFT (A. Tang, N Engl J Med 2010) d’une prévention de la progression de l’insuffisance cardiaque et d’un remodelage ventriculaire inverse chez des patients moins sévères en classe NYHA II. Ces fortes preuves ont permis une recommandation ESC de classe I-niveau d’évidence A dès 2006 pour les patients en insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe NYHA III-IV), puis 4 ans plus tard pour les patients en insuffisance cardiaque légère (classe NYHA II), sous réserve qu’ils ne soient pas améliorés par un traitement médical optimal et qu’ils aient une FEVG < 35 % et des QRS larges. Concernant les paramètres ECG, il est intéressant de noter que REVERSE, MADIT CRT et RAFT ont remis l’accent sur des fondamentaux trop vite oubliés : la durée et la morphologie de QRS. Dans ces 3 études, seuls les patients avec QRS > 150 ms et/ou BBG complet ont tiré un bénéfice significatif de la resynchronisation. Bien que basé sur des analyses de sous-groupes, le niveau de preuve a été jugé suffisant pour restreindre l’indication clinique à ces populations à forte probabilité de réponse clinique. C’est probablement la première fois que des recommandations scientifiques internationales ne se basent pas sur les seuls critères principaux et critères d’inclusion des études validantes. Il s’agit probablement d’une étape importante dans l’histoire des guidelines.   Et maintenant ! Beaucoup a été fait, mais il reste beaucoup à faire. Des concepts probablement d’intérêt n’ont pu être validés comme la resynchronisation atriale ou le traitement électrique de la CMHO... Ils doivent être réévalués avec des outils adaptés et une méthodologie clinique plus rigoureuse. La resynchronisation ventriculaire ne s’adresse encore qu’à une population limitée d’insuffisants cardiaques et, malgré ce tri, le taux de succès reste insuffisant (70 % de répondeurs). Cela illustre les limites actuelles des critères de sélection des patients et des techniques de stimulation. L’ECG est un instrument puissant avec un potentiel encore sous-évalué, mais il ne détient pas, seul, la vérité. L’imagerie est en retrait depuis l’échec de l’étude PROSPECT, mais elle n’a certainement pas dit son dernier mot. Elle reviendra avec de nouvelles techniques plus sensibles, plus reproductibles, moins opérateur-dépendantes et probablement une approche plus globale de la désynchronisation mécanique. Encore faudra t’il évaluer ces nouveaux instruments avec rigueur ! La technique actuelle de resynchronisation repose sur un concept simple, voire simpliste mais c’est peut-être ce qui en a fait le succès! La stimulation VD-VG en deux points est grossière et n’assure probablement pas une resynchronisation optimale chez une majorité de patients. De nouvelles configurations et de nouvelles technologies doivent être testées, mais en se méfiant de solutions trop individuelles, difficiles à reproduire. Dès que les problèmes techniques seront maitrisés, la stimulation endocardique VG devrait logiquement se substituer à la stimulation épicardique, moins efficace tant sur le plan électrique que mécanique. Il n’est pas certain que des configurations plus complexes apportent un meilleur résultat. Ayons toujours à l’esprit que la valeur d’une technique ne s’évalue pas seulement sur le bénéfice clinique, mais aussi sur sa faisabilité et le risque qu’elle fait encourir au patient ! Enfin, de nouvelles indications cliniques de la resynchronisation cardiaque vont être évaluées, ce qui ne signifie en rien qu’elles seront validées. L’expérience montre que « plus on ratisse large », plus le bénéfice d’une technique devient marginal. Les populations considérées regroupent les patients asymptomatiques (classe NYHA I), les indications échocardiographiques sans QRS large, les indications traditionnelles de stimulation cardiaque avec probabilité élevée de capture ventriculaire, peut-être aussi mais cela est plus incertain, l’insuffisance cardiaque à fonction VG préservée. Bon courage à tous ceux qui veulent poursuivre l’aventure ! Remerciements : L’auteur remercie chaleureusement tous ceux qui l’ont accompagné dans cette longue quête de resynchronisation, en particulier : les générations qui se sont succédées à ses côtés à Rennes : Christine Alonso, Serge Cazeau, Christian de Place, Erwan Donal, Daniel Gras, Christophe Leclercq, Philippe Mabo, Jacky Ollitrault, Dominique Pavin et Philippe Ritter ; les ingénieurs des sociétés qui ont conçu et mis au point les outils : Christophe Bailleul, Yvan Bourgeois, Marcel Limousin, Yves Pouvreau, Alain Ripart - et les partenaires qui ont évalué concepts et outils dans les études contrôlées internationales : William Abraham, John Cleland, Michael Gold, Lukas Kappenberger et Cecilia Linde.