De l'hypertension artérielle à l'insuffisance cardiaque - Stratégies thérapeutiques modernes

Rôle de l'angiotensine II dans le continuum des maladies cardio-vasculaires D’après J. Diez (Pampelune) La compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de la maladie cardiaque hypertensive revêt une importance majeure, ne serait-ce qu’aux fins d’élucider l’impact des thérapeutiques disponibles, au-delà d’un aspect strictement hémodynamique. Trois grandes étapes émaillent, de manière schématique, l’évolution de la maladie hypertensive du point de vue du cœur : passé un stade sans modification visible de la morphologie cardiaque, dans un deuxième temps apparaît une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), qui s’associe dans un troisième temps à une insuffisance cardiaque. Des modifications structurelles sous-tendent le développement de la cardiopathie hypertensive, caractérisées par une perte progressive de cardiomyocytes et une augmentation du tissu fibreux, ces deux éléments jouant un rôle majeur dans le déclin fonctionnel. Dans un travail récent (Circulation 2004 ; 110 : 1263-8), l’équipe de J. Diez a mis en évidence une augmentation de la synthèse de collagène de type I chez des patients hypertendus porteurs d’une HVG, dont la moitié présentaient une insuffisance cardiaque, comparativement à des sujets normotendus. Cette augmentation progressive du contenu en collagène dans le ventricule gauche, qui pourrait témoigner du développement de la fibrose myocardique, est associée à une dégradation progressive de la fonction cardiaque, évaluée par la fraction d’éjection ventriculaire. Elle résulte d’un excès de synthèse des fibres comparativement à leur dégradation. De nombreux facteurs sont impliqués dans le métabolisme du collagène pour en stimuler la synthèse ou l’inhiber : substances vasoconstrictrices, hormones minéralocorticoïdes, facteurs de croissance, cytokines, molécules d’adhésion. Parmi tous les agents impliqués, l’angiotensine II a fait l’objet de nombreux travaux de recherche. L’angiotensine II au cœur du processus Il a été montré que l’angiotensine II agit directement sur les récepteurs AT1 localisés dans les fibroblastes cardiaques pour stimuler la production des molécules précurseurs des fibres collagènes, principalement de type I. Elle agit aussi en inhibant l’expression de l’enzyme responsable de la dégradation du collagène. Par ailleurs, elle stimule, via les récepteurs AT1 localisés dans les fibroblastes et myocytes cardiaques, la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires et profibrotiques, et tout particulièrement des prostaglandines. On sait que les prostaglandines sont produites à partir de l’acide arachidonique sous l’action de deux cyclooxygénases (cox-1 et cox-2). La cox-2 est exprimée dans les cellules cardiaques sous l’action de divers stimuli, telles l’interleukine 1 ou l’angiotensine II, ce qui entraîne la production des prostaglandines inflammatoires. Ainsi, l’exposition in vitro des cellules cardiaques à des concentrations physiologiques d’angiotensine II s’accompagne d’une augmentation de l’expression de la cox-2 ; cet effet est médié par le récepteur AT1 de l’angiotensine II et inhibé par le blocage de ce dernier (J Mol Cell Cardiol 2002 ; 34 : 1-3). Plusieurs travaux corroborent l’existence d’une stimulation de la cox-2 dans certaines maladies cardiaques telles que la cardiopathie ischémique ou la cardiomyopathie dilatée idiopathique. L’équipe de J. Diez a réalisé une étude clinique pour tester l’hypothèse que la cox-2 cardiaque joue aussi un rôle dans le processus inflammatoire fibrotique qui sous-tend l’évolution de la maladie cardiaque hypertensive, et vérifier l’implication de l’angiotensine II dans cette stimulation de la voie des prostaglandines inflammatoires. Expression de la cox-2 - Dans cette étude, trois groupes ont été constitués : les cœurs de dix patients normotendus décédés accidentellement ont été comparés à un groupe d’hypertendus essentiels, porteurs d’une HVG, et à un deuxième groupe d’hypertendus ayant une HVG et une insuffisance cardiaque, suivis cliniquement et par analyse histochimique. Les analyses ont montré que la cox-2 n’est pratiquement pas exprimée dans le cœur des sujets normotendus, alors qu’elle l’est fortement chez les patients hypertendus porteurs d’une HVG et plus encore en présence d’une insuffisance cardiaque. En outre, l’expression de cette enzyme pro-inflammatoire est retrouvée colocalisée avec des cellules inflammatoires dans le tissu cardiaque, alors que le myocarde des sujets normotendus ne comporte pas de cellules de la lignée blanche. Cette inflammation est toujours associée à de la fibrose. Cette étude met en évidence une forte corrélation entre l’expression de la cox-2, le degré d’inflammation et le contenu fibrotique du tissu cardiaque. Afin d’évaluer le rôle de l’angiotensine II dans ce processus inflammatoire et fibrotique, des patients hypertendus porteurs d’une HVG ont été séparés en deux groupes de traitement : un premier groupe a été traité par un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), plus ou moins associé à un diurétique et un bêtabloquant pour contrôler la pression artérielle ; le second groupe a reçu un traitement basé sur un inhibiteur calcique. Les deux stratégies thérapeutiques ont permis d’obtenir des chiffres équivalents de pression artérielle. En revanche, l’expression de la cox-2 dans le tissu cardiaque a diminué de 40 % dans le groupe traité par un ARA II, mais n’a pas été modifiée chez les patients de l’autre groupe. Parallèlement, le contenu en collagène du cœur a diminué dans le groupe ARA II, sans modification dans l’autre groupe, à contrôle tensionnel identique. Cette étude montre bien que le blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II entraîne une diminution de la fibrose cardiaque associée à une moindre expression de l’enzyme cox-2. - Le blocage de la voie de la cox-2 sous l’effet d’un ARA II a également été mis en évidence par l’équipe de Drexler (Circ Res 2002 ; 90 : 770-6) qui a observé une diminution significative de la production des prostaglandines inflammatoires sous l’effet du traitement. Nous disposons donc d’un faisceau d’arguments montrant que l’angiotensine II est impliquée dans la stimulation de la cox-2 chez les sujets hypertendus. Il reste à expliquer pourquoi le blocage du récepteur AT1 de l’angiotensine II ne diminue que de 40 % l’expression de l’enzyme. Il est possible que l’angiotensine II stimule aussi, dans une moindre mesure, les récepteurs AT2. Par ailleurs, il existe chez l’insuffisant cardiaque des voies métaboliques autres que celle de l’enzyme de conversion, qui aboutissent à la production de l’angiotensine II, par exemple la voie de la chymase. Enfin, l’angiotensine II n’est pas le seul facteur qui modifie l’expression de la cox-2 cardiaque. Outre des interleukines et certains facteurs de croissance, des hormones telles que l’aldostérone stimulent cette enzyme. Des expérimentations chez l’animal ont montré un certain degré de synergie entre l’aldostérone et la stimulation de la cox-2 ; chez l’animal traité par un bloqueur de l’aldostérone ou chez l’animal adrénalectomisé, la cox-2 n’est pas exprimée. Cela témoigne d’un effet synergique de l’action de l’angiotensine II sur la cox-2 cardiaque et systémique. À cet égard, il convient de bien différencier les cox-2 en fonction des types cellulaires, de même que les cibles et les effets des agents qui inhibent cette enzyme. Alors que certains anti-cox-2 exercent un puissant effet inhibiteur des cox-2 endothéliales, qui se traduit par un déséquilibre de la voie des cyclooxygénases allant dans le sens d’un effet proagrégant, le blocage des récepteurs AT1 a, au contraire, un effet antiagrégant. Au total L’angiotensine II joue manifestement un rôle important dans l’évolution de la maladie cardiaque hypertensive, notamment en favorisant un processus inflammatoire et fibrotique. Cet effet passe, en particulier, par la stimulation de l’enzyme cox-2, laquelle est une cible des thérapeutiques visant à inhiber son expression au niveau cardiaque. Des travaux récents montrent que le blocage des récepteurs AT1 diminue l’expression de cette enzyme, de même que l’inflammation et la fibrose cardiaques, ce qui pourrait aboutir à freiner l’évolution de la cardiopathie hypertensive.   Actualités de la prévention des complications de l'HTA D’après A. Castaigne (Créteil) Les preuves attestant du bénéfice conféré par l’abaissement de la pression artérielle (PA) en termes de risque cardio-vasculaire sont de plus en plus nombreuses. En outre, les études témoignent de l’intérêt d’abaisser le plus possible les chiffres tensionnels. Les deux métaanalyses des essais dans l’hypertension, réalisées l’une par le groupe des Blood Pressure Trialists (Lancet 2003 ; 362 : 1527-35), l’autre par J. Staessen et coll. (J Hypertens 2003 ; 21 : 1055-76), sont parfaitement concordantes. Il existe une relation linéaire entre le niveau de la PA et le risque de mortalité par accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’infarctus du myocarde (IDM). Ce risque est observé quel que soit l’âge et sans seuil. Cette relation linéaire sans seuil permet de fonder l’hypothèse qu’en abaissant la PA systolique (PAS) de 20 mmHg, le risque de mortalité par AVC ou maladie coronaire serait diminué de moitié, quel que soit l’âge, et d’un tiers au-delà de 80 ans. Ces deux métaanalyses concluent que l’abaissement des chiffres de PA est le principal déterminant du bénéfice des traitements antihypertenseurs. Une diminution de 10 mmHg de la PAS permet de réduire de 40 % les AVC, de 25 % les maladies coronaires, de 20 % la mortalité cardio-vasculaire et de 12 % la mortalité globale. La preuve par les essais thérapeutiques • Trois essais thérapeutiques ayant pour objectif de comparer plusieurs traitements antihypertenseurs à égalité de pression artérielle fournissent des informations qui vont dans le sens de ces deux métaanalyses. Dans ces études — CAPPP (Lancet 1999 ; 353 : 611-6), ALLHAT (JAMA 2002 ; 288 : 2998-3007) et VALUE (Lancet 2004 ; 362 : 2022-31) — en raison des modalités du protocole, l’objectif de pression artérielle n’a pas été atteint de manière comparable entre les groupes de comparaison : - dans l’essai CAPPP, parce que l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) a été prescrit en monothérapie durant trop longtemps, si bien que la PA des patients ainsi traités a été supérieure à celle des patients traités par diurétiques ; - dans ALLHAT, parce que les malades (afro-américains pour la plupart) sous IEC ont vu leur PA moins bien corrigée que sous diurétique ; - dans VALUE, parce que la PA des patients traités par un sartan s’est abaissée moins vite que celle des patients traités par un inhibiteur calcique. La sanction de cette différence de PA est la même dans ces trois essais et s’est traduite immédiatement par un surcroît d’AVC (de l’ordre de 40 % dans l’étude CAPPP). • Deux autres grands essais qui ont évalué des traitements ayant un effet prohypertenseur sont tout aussi démonstratifs : - dans l’étude Women’s Health Initiative, un traitement substitutif de la ménopause à base d’estrogènes conjugués, associés ou non à un progestatif, a entraîné une augmentation de 40 % des AVC, associée à une augmentation de la PAS ; - dans l’essai APPROVe, qui a conduit au retrait du rofécoxib, on observe une augmentation de la PA de l’ordre de 4/2 mmHg, qui va de pair avec une augmentation de fréquence des AVC et IDM. On peut donc en conclure qu’une augmentation involontaire de la pression artérielle se traduit par une augmentation du risque d’événements cardio-vasculaires, tout comme une différence involontaire dans l’abaissement entre deux groupes thérapeutiques. La preuve par les études épidémiologiques • La parution récente de l’étude INTERHEART (Lancet 2004 ; 364 : 937-52 ; 953-62) offre une opportunité unique de revisiter l’épidémiologie du risque cardio-vasculaire. Cette étude réalisée sur un grand échantillon, dans 52 pays répartis sur les cinq continents, met en exergue six grands facteurs de risque — l’hypertension, le tabagisme, l’hypercholestérolémie, le diabète, l’obésité abdominale et le stress — et trois comportements « antirisque » — l’activité physique, le régime « méditerranéen » et la consommation modérée d’alcool. Son premier enseignement est de confirmer l’universalité de ces facteurs de risque et d’antirisque. Surtout, elle montre que l’effet de ces facteurs est cumulatif et ce, dans l’un et l’autre sens : - le tabagisme, le diabète et l’HTA multiplient le risque par 2,5, 2 et 2 respectivement ; - la présence de 3 facteurs de risque multiplie le risque par 16 ; - celle de 4 facteurs de risque, par 64 ; - celle des 6 facteurs de risque, par 128. L’effet des comportements d’antirisque est à l’inverse : l’arrêt du tabagisme diminue le risque de moitié ; si l’on y ajoute de l’exercice physique et une alimentation riche en fruits et légumes, on parvient à diminuer le risque par 4 ; enfin, la consommation modérée d’alcool en plus de ces précédents comportements abaisse le risque à 0,20. C’est dire que les comportements d’antirisque ont une importance majeure pour prévenir les événements cardio-vasculaires. L’étude INTERHEART a aussi mis en évidence une relation linéaire entre le rapport Apo B/A1 et le risque d’IDM. On notera avec intérêt la relation entre le tabagisme et l’IDM : de 5 à 40 cigarettes/jour, le risque passe de 1,5 à 8, si bien que les gros fumeurs sont très désavantagés comparativement aux petits fumeurs. • Une autre étude épidémiologique, la European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (Ann Intern Med 2004 ; 141 : 413-20), a mis en évidence une relation continue entre le taux d’HbA1c, le risque cardio-vasculaire et la mortalité globale. Elle montre que le risque est d’autant plus grand que l’HbA1c est élevée, même pour des valeurs considérées comme « normales » : - pour un taux d’HbA1c < 5 %, le risque est de 3,8 ; - si l’HbA1c est comprise entre 5 et 5,4, le risque augmente à 6,4. Ainsi, tous les facteurs de risque quantifiables sont corrélés au risque selon une relation linéaire, ce qui devrait influer sur la prise en charge des patients. En d’autres termes : - il n’y a pas de limite inférieure pour la modification du risque ; - il faut essayer de modifier tous les facteurs de risque ; - chez un patient à risques multiples, il faut s’efforcer de modifier chacun des facteurs autant que faire se peut, en sachant qu’il n’est pas toujours possible de normaliser tous les paramètres. Quels objectifs tensionnels chez les sujets à risque ?   Chez le diabétique de type 2 L’étude UKPDS (BMJ 2000 ; 321 : 412-9) a bien montré qu’il n’y a pas de seuil pour la PA, quelle que soit la complication du diabète considérée. Pour des PA systoliques comprises entre 110 et 170 mmHg sous traitement, chaque risque évalué est d’autant plus bas que la PA est basse. Une baisse de 10 mmHg de la PAS correspond à une diminution de 12 % des événements liés au diabète et de la mortalité de toutes causes ; un effet de cette ampleur serait également obtenu par une diminution de 1 mmol/l de cholestérol. On peut supposer que l’abaissement simultané de la PA et du cholestérol se traduirait par une diminution du risque d’environ 20 %. Antécédent d’AVC Dans un commentaire récent de l’étude PROGRESS (BMJ 2004 ; 329 : 970-1), soit 3 ans après sa publication, il est bien montré que l’abaissement de la PAS de 15 mmHg obtenu sous IEC + diurétique permet une réduction de 40 % des AVC. Chez le coronarien L’étude CAMELOT (JAMA 2004 ; 292 : 2217-25), qui a randomisé près de 2 000 coronariens à PA normale (129/78 mmHg en moyenne) pour évaluer l’effet d’un IEC ou d’un inhibiteur calcique dihydropyridinique, versus placebo, a montré dans les groupes sous traitement actif une baisse de la pression artérielle de 4,9/2,4 et 4,8/2,5 mmHg respectivement, comparativement à une légère augmentation sous placebo (0,7/06 mmHg). Cet effet sur la pression artérielle s’est accompagné d’une diminution des événements cardio-vasculaires de 15 % sous IEC et 31 % sous inhibiteur calcique. Chacun des critères (mortalité cardio-vasculaire, IDM non mortel, arrêt cardiaque, revascularisation, etc.) a été significativement abaissé sous l’un ou l’autre traitement. Il est donc probable que la PA cible du coronarien soit plus basse qu’il n’est généralement supposé. Fin de la controverse sur les calciques Depuis la mise en garde de Furberg et Cooper, qui avaient cru démontrer un effet délétère des inhibiteurs calciques, accusés notamment de provoquer un surcroît d’IDM, de très nombreux essais cliniques ont été entrepris, comparant des inhibiteurs calciques aux traitements conventionnels. L’étude ALLHAT met fin à la controverse, puisque l’inhibiteur calcique évalué fait jeu égal avec le diurétique sur le critère de jugement principal, la morbi-mortalité coronaire. Il en est de même de l’étude VALUE. Ces résultats sont confirmés par les métaanalyses qui montrent des résultats équivalents entre inhibiteurs calciques et autres traitements antihypertenseurs en termes de mortalité globale, mortalité cardio-vasculaire et maladie coronaire ; les inhibiteurs calciques seraient supérieurs aux bêtabloquants en prévention des AVC, mais moins efficaces en termes d’insuffisance cardiaque. Quel objectif tensionnel chez les sujets âgés ? Deux études apportent des éléments de preuve d’un effet bénéfique de la réduction de la pression artérielle chez les sujets âgés : - l’étude SCOPE (J Hypertens 2003 ; 21 : 875-86) qui a évalué un sartan (candésartan) comparativement au placebo, dans le cadre d’un traitement standardisé par un diurétique, chez près de 5 000 patients hypertendus âgés en moyenne de 76 ans, préalablement traités ou non ; - l’étude LIFE (Lancet 2002 ; 359 : 995-1003), qui a comparé l’effet de deux stratégies de traitement antihypertenseur, sartan (losartan) ± diurétique versus bêtabloquant ± diurétique, chez plus de 9 000 patients hypertendus porteurs d’une hypertrophie ventriculaire gauche. Si les objectifs et les critères d’évaluation principaux de ces deux études diffèrent, les résultats méritent toutefois d’être rapprochés. Il s’agissait, en effet, dans ces deux études, de populations à risque. L’une comme l’autre ont montré une réduction des AVC, de l’ordre de 25 % sous candésartan dans l’étude SCOPE, alors que la différence de PA entre les deux groupes était peu importante, et de 25 % sous losartan dans l’étude LIFE, sans différence de PA comparativement au groupe bêtabloquant. Ces deux études plaident en faveur d’un effet bénéfique propre aux sartans, dans le cadre d’un traitement combiné, en termes d’AVC. Deux analyses post-hoc de l’étude SCOPE viennent d’être publiées (J Hypertens 2004 ; 22 : 1605-12 ; J Am Coll Cardiol 2004 ; 44 : 1175-80) : - la première concerne les patients qui ont respecté le protocole initialement prévu et n’ont reçu que le diurétique en tant que traitement associé (plus de 2 000) ; elle montre une réduction significative, comparativement au placebo, des événements cardio-vasculaires majeurs (32 %), de la mortalité cardio-vasculaire (29 %) et de la mortalité totale (27 %) dans le groupe candésartan ; - la deuxième s’est intéressée aux patients ayant une hypertension systolique isolée (plus de 1 500) et met en évidence une réduction significative des AVC, de 42 % sous candésartan, comparativement au groupe témoin. L’ensemble des études réalisées montre la supériorité des sartans vis-à-vis des traitements classiques en termes de réduction des risques d’AVC et d’insuffisance cardiaque. Au total L’abaissement de la pression artérielle tient une place essentielle dans la prise en charge du risque cardio-vasculaire global, à côté de celle des autres facteurs de risque. Il faut souligner que l’objectif tensionnel ne cesse d’être revu à la baisse. Les sartans associés aux diurétiques sont particulièrement efficaces dans la prise en charge des hypertendus à risque, qu’il s’agisse des hypertensions avec hypertrophie ventriculaire gauche, ou de celles du sujet âgé, des patients diabétiques ou insuffisants rénaux ; ils sont aussi très efficaces dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.   Actualités dans l'exploration et le traitement de la dysfonction diastolique D’après B. Diébold, Paris Il est classique d’opposer les insuffisances cardiaques (IC) systolique et diastolique et de considérer que le pronostic des premières est plus péjoratif que celui des secondes. Les études de morbi-mortalité, souvent basées sur l’évaluation de la fraction d’éjection (FE) ventriculaire gauche (VG), montrent effectivement que la préservation de la FE confère un meilleur pronostic. Toutefois, l’exploration échographique des fonctions ventriculaires, qui fait appel à d’autres indices, montre que cette dichotomie IC gauche/IC droite n’est pas absolue. Elle permet, en outre, d’évaluer l’effet des thérapeutiques chez l’insuffisant cardiaque. Il est d’usage de parler d’IC à fonction systolique ventriculaire gauche préservée en présence d’une FEVG ≥ 45 %. Les données issues des études CHARM-Added et CHARM-Preserved montrent un taux de mortalité cumulée à 3 ans et demi supérieur dans le groupe des insuffisants cardiaques à FE abaissée, comparativement aux patients insuffisants cardiaques à FE conservée (45 versus 25 %). Si le pronostic attaché aux IC à FE conservée est meilleur, le risque n’est cependant pas nul. A contrario, le pronostic des IC systoliques n’est pas uniformément aussi sombre. Ainsi, en utilisant le BNP (brain natriuretic peptide) comme marqueur, le groupe de Maisel a établi une stratification plus fine du risque qui aboutit à démembrer le groupe des IC à FE altérée (Am Heart J 2001 ; 141 : 367-74). Il faudrait donc distinguer, à côté des patients soit normaux soit ayant une dysfonction diastolique pure, deux catégories d’IC systolique : l’une à fonction diastolique normale, l’autre à fonction diastolique altérée, chez lesquelles les taux de BNP sont les plus élevés, ce qui leur confère un pronostic encore plus péjoratif. Exploration des fonctions systolique et diastolique La mesure de la FEVG en échocardiographie est assez facile et relativement fiable, comparativement à celle des volumes. De nombreuses études ont étudié la relation entre FE et mortalité, et montré une augmentation exponentielle du risque pour des valeurs de FEVG < 40 %, et plus encore en deçà de 30 %. Un deuxième paramètre, facile à mesurer et utile pour suivre les patients dans le cadre de la resynchronisation, est le dp/dt, avec une valeur seuil de 600 mmHg/s, qui a une lourde signification pronostique. La mesure des vitesses systoliques à l’anneau mitral revêt un intérêt particulier dans le cadre de l’évaluation des IC diastoliques pures. Ces vitesses sont parfaitement reliées aux valeurs de la dp/dt max mesurée dans le VG. L’évaluation de la fonction diastolique repose d’abord sur l’analyse du flux transmitral qui objective les ondes E et A, et permet de calculer le rapport E/A. Chez un sujet jeune en bonne santé, l’onde E est de grande taille et l’onde A plus petite ; chez un sujet d’âge mûr, l’onde E perd de son ampleur alors que l’onde A augmente, correspondant à une relaxation ventriculaire plus lente compensée par une contraction accrue de l’oreillette. Chez le patient en IC, on observe un aspect « pseudo-normal », où E > A, mais avec un temps de décélération de l’onde E plus court. Les paramètres analysés sur le Doppler pulsé sont donc les ondes E et A, le temps de décélération et le rapport E/A. Ces deux derniers paramètres sont dotés d’une valeur pronostique. Ainsi des valeurs de E/A < 1 sont associées à une meilleure survie que des valeurs comprises entre 1 et 2, voire > 2 ; le raccourcissement du temps de décélération est associé à une moins bonne survie. Combinés, ils permettent de définir plusieurs profils de risque : - E/A > 2, ou E/A entre 1 et 2 + temps de décélération court (< 125-150 ms, selon les études) : type restrictif de mauvais pronostic ; - E/A < 1, ou E/A entre 1 et 2 + temps de décélération plus long (> 125-150 ms, selon les études) : type non restrictif de meilleur pronostic. En mode TM couleur, l’échocardiographie permet d’apprécier le remplissage ventriculaire et de mesurer la pente témoignant de sa progression (ou vitesse de propagation, Vp). Les valeurs de Vp varient de 50 à 100 cm/s chez des patients normaux à 20 cm/s chez les insuffisants cardiaques sévères. Ces différents paramètres permettent de calculer des indices afin de suivre les malades sous traitement, notamment le rapport E/Vp. Une autre approche consiste à mesurer les vitesses au niveau de l’anneau mitral. On apprécie ainsi la vitesse de l’onde E mitrale (N > 10 cm/s). Le rapport E mitrale/E Doppler tissulaire (E/Ea) est normalement aux alentours de 10. L’exploration échocardiographique poussée des dysfonctions diastoliques montre, chez un pourcentage non négligeable de patients (21 à 33 %, selon Petrie et coll. ; Heart 2002 ; 87 : 29-32) considérés comme à fonction systolique préservée selon les critères échographiques conventionnels, un certain degré de dysfonction systolique. Pour cela, on peut faire appel aux rapports E/Vp ou E/Ea, plus opérant que le premier en présence d’une cardiopathie hypertrophique. Les valeurs pronostiques de ce rapport sont moins lourdes que celles des paramètres diastoliques simples. Toutefois, un premier travail publié sur l’infarctus du myocarde chez des patients suivis durant 24 mois a établi un seuil E/Ea à 15, doté d’une haute valeur pronostique (JACC 2004 ; 43 : 360-7). Dans cette étude, les trois quarts des patients avaient une FE > 40 % ; la prédiction du risque a été d’autant meilleure en combinant les données cliniques au temps de décélération et au rapport E/Ea. Intérêt pour le suivi sous traitement Les traitements modifient peu la FE. En revanche, l’ordre de grandeur des modifications des paramètres échographiques de la fonction diastolique sous traitement est beaucoup plus important. Les explorations échocardiographiques poussées permettent donc de constater l’évolution sous traitement, par exemple en observant un allongement du temps de décélération, qui s’accompagne d’une diminution de la mortalité. Ainsi, sous traitement, un pourcentage non négligeable de patients initialement « restrictifs », deviennent non restrictifs, le risque de mortalité passant de 15 % à 1,6-4 % par an. Les explorations échographiques poussées deviennent indispensables pour analyser précisément le type d’insuffisance cardiaque dont souffrent les patients, évaluer le pronostic et le réajuster en fonction de l’évolution sous traitement.   Actualités dans le traitement de l'insuffisance cardiaque M. Galinier, Toulouse   Avec les résultats du programme CHARM, les ARA II ont montré des bénéfices dans l’insuffisance cardiaque pour améliorer les symptômes et la survie, notamment dans l’IC à fonction systolique altérée. La place précise des ARA II dans l’arsenal thérapeutique de l’IC reste à situer. En substitution des IEC L’enzyme de conversion de l’angiotensine a une double action, de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de transformation de la kinine en agent inactif. Aussi, en inhibant cette enzyme, les IEC entraînent également une accumulation de kinine qui, outre son effet favorable, est responsable de toux, principal effet secondaire spécifique des IEC. Les ARA II, qui agissent en aval, sont dépourvus d’effet spécifique sur le métabolisme des kinines. Deux études ont évalué les effets des ARA II chez des patients intolérants aux IEC. Une étude de sous-groupe de Val-HeFT (366 patients) (J Am Coll Cardiol 2002 ; 40 : 1414-21), réalisée avec le valsartan, a suggéré que les ARA II à forte posologie diminuent la mortalité chez les patients en IC systolique intolérants aux IEC. Ces données ont été confirmées par l’étude CHARM-Alternative (Lancet 2003 ; 362 : 772-6), sur plusieurs milliers de patients ne recevant pas d’IEC, dont les résultats ont clairement montré que le candésartan diminue de 23 % le critère combiné décès de cause cardio-vasculaire et hospitalisations de cause cardiaque. Le bénéfice des ARA II en termes de mortalité est comparable à celui démontré initialement avec les IEC. Ces bons résultats ne doivent pas pour autant inciter à substituer systématiquement les ARA II aux IEC avant d’avoir évalué la tolérance de ces derniers. En effet, l’étude ELITE II (Lancet 2000 ; 355 : 1582-7) n’avait pas réussi à démontrer une supériorité du losartan comparativement au captopril, pas plus que l’essai OPTIMAAL (Lancet 2002 ; 360 : 752-60) dans la dysfonction ventriculaire postinfarctus dans lequel le captopril a donné de meilleurs résultats. Toutefois, dans l’étude VALIANT (N Engl J Med 2003 ; 349 : 1896-906), le valsartan, administré à une dose plus adéquate, a donné des résultats équivalents à ceux du captopril. C’est dire que si l’on choisit de prescrire un ARA II, pour traiter une dysfonction ventriculaire, symptomatique ou non, il convient de donner une forte posologie. En complément des IEC Cette option se justifie dans la mesure où les IEC ont des limites. En effet, l’enzyme de conversion n’est pas la seule voie de formation de l’angiotensine II, qui peut se faire sous l’action des chymases tissulaires. Par ailleurs, après un certain délai suivant l’instauration des IEC, il se produit toujours un échappement biologique caractérisé par une réascension des taux d’angiotensine II et d’aldostérone. Deux études ont testé cette option — Val-HeFT et CHARM-Added (Lancet 2003 ; 362 : 767-71) — dont les résulats sont concordants : - dans Val-HeFT, la combinaison de 320 mg de valsartan à un IEC a permis de diminuer significativement le critère combiné de morbi-mortalité de 13,2 %, essentiellement en raison d’une diminution de 27 % du risque de réhospitalisation pour IC ; - dans l’étude CHARM-Added, la combinaison de 32 mg de candésartan, d’un IEC et d’un bêtabloquant a diminué de 15 % le critère combiné de morbi-mortalité avec non seulement une diminution des réhospitalisations, mais une diminution significative de la mortalité. Dans la dysfonction ventriculaire gauche postinfarctus, l’étude VALIANT, ayant comparé le captopril, le valsartan et une combinaison de ces deux thérapeutiques, n’a pas montré de bénéfice supplémentaire de l’association comparativement à l’un ou l’autre traitement. Ce résultat décevant s’explique par le fait que la situation neuro-hormonale est différente dans le postinfarctus, comparativement à l’IC dans laquelle le système rénine-angiotensine-aldostérone est beaucoup plus activé. Par ailleurs, la posologie des molécules semble avoir été insuffisante. En trithérapie La combinaison IEC + ARA II + bêtabloquant a été évaluée dans le cadre de deux études : - dans le cadre de Val-HeFT, une étude en sous-groupe avait montré un effet délétère de cette combinaison en mettant en évidence une surmortalité ; - l’étude CHARM est venue invalider cette hypothèse en montrant, sur les groupes de patients déjà traités par bêtabloquant, une amélioration substantielle sous trithérapie. L’adjonction d’un antialdostérone pourrait aussi se justifier, notamment chez les patients les plus sévères. Deux études viennent à l’appui d’un bénéfice de cette classe thérapeutique : - dans l’étude RALES (N Engl J Med 1999 ; 341 : 709-17), l’adjonction d’une pleine dose de spironolactone chez des patients en IC, traités par IEC, a permis une baisse de 27 % de la mortalité ; - dans l’étude EPHESUS (N Engl J Med 2003 ; 348 : 1309-21), une faible dose d’éplérénone ajoutée aux IEC a diminué la mortalité dans le postinfarctus comparativement au placebo. Place des ARA II Trois indications des ARA II semblent désormais acquises : - en substitution des IEC, chez les patients intolérants à ces derniers (toux) ; - en association aux IEC chez les patients en classe II-III, si la pression artérielle est conservée ; - en association à un antialdostérone chez les patients les plus sévères, sous réserve que la fonction rénale et la kaliémie l’autorisent. La place des ARA II dans l’arsenal thérapeutique des IC ne devrait pas s’arrêter à ce constat. La longue histoire des bêtabloquants est là pour témoigner de l’avenir promis à la classe des ARA II. Il faudra continuer à démontrer qu’à l’instar de ceux-ci ils contribuent, dans le cadre d’une plurithérapie hormonale, à diminuer la morbi-mortalité, sans doute associés en plus à un antialdostérone, chez les patients les plus sévères. D’ores et déjà, administrés chez des patients qui reçoivent un IEC et un bêtabloquant, les ARA II diminuent la mortalité de 20 à 30 %, sans provoquer de surmortalité d’autre cause, notamment par insuffisance rénale ou hyperkaliémie. La question n’est donc plus de savoir s’il faut prescrire des ARA II, mais comment surveiller, en pratique, les patients qui recevront une trithérapie IEC + bêtabloquant + ARA II.