Enjeux cardiovasculaires : les antidiabétiques doivent faire leurs preuves

Jusqu’à présent, les processus d’approbation des traitements antidiabétiques ne reposaient que sur la mise en évidence d’une amélioration de l’HbA1c, considérée comme un marqueur de substitution témoignant d’un triple effet : amélioration des symptômes d’hyperglycémie aiguë, prévention des complications microvasculaires et réduction du risque cardiovasculaire. Ce dernier effet n’était toutefois fondé que sur des données épidémiologiques. Les effets délétères cardiovasculaires de la rosiglitazone(1) ayant conduit à son retrait du marché et, plus récemment, les résultats des essais d’intervention ayant montré une surmortalité dans les groupes de traitement intensif comparativement au traitement standard du diabète, telle l’étude ACCORD(2) ont amené les autorités à revoir les procédures d’enregistrement des médicaments. Ainsi, la FDA demande la réalisation d’un essai randomisé pour toute nouvelle thérapeutique comparativement à un traitement usuel afin d’écarter un risque cardiovasculaire a priori, ainsi qu’une deuxième étude post-marketing si le premier essai ne permettait pas de conclure à la non-infériorité du nouveau produit (limite supérieure de l’intervalle de confiance < 1,3).   Comment diminuer le risque cardiovasculaire résiduel du diabétique ?   Plusieurs pistes sont ouvertes : intensifier le traitement à mesure de la dégradation de la fonction insulinosécrétrice ; diminuer la glycémie postprandiale ; évaluer le bénéfice des nouvelles thérapeutiques au-delà du contrôle glycémique.   Paradoxalement, malgré la relation linéaire entre la glycémie et le risque cardiovasculaire, l’amélioration du contrôle glycémique au moyen des stratégies de traitement antidiabétique usuelles n’a pas démontré qu’elle s’accompagne à court terme d’une réduction significative du risque cardiaque. Lors du suivi à 10 ans des patients inclus dans la cohorte UKPDS, le contrôle intensif a réduit significativement la mortalité globale, mais la réduction du risque d’infarctus du myocarde de 16 % n’atteint pas la significativité alors qu’à plus court terme le contrôle intensif avait montré sa supériorité sur le contrôle classique uniquement sur les complications microvasculaires.   Le contrôle étroit des objectifs glycémiques a toutefois des limites. En effet, la métaanalyse des essais d’intensification thérapeutique dans le diabète de type 2, regroupant les résultats des essais UKPDS, ACCORD, ADVANCE et VADT, a montré une réduction non significative de 15 % de l’ensemble des événements cardiovasculaires majeurs, au prix d’une augmentation de 10 % de la mortalité cardiovasculaire(3).   La deuxième piste consistant à cibler la glycémie postprandiale n’a pas encore fait ses preuves. L’étude NAVIGATOR n’a pas confirmé, chez des patients intolérants au glucose et âgés de ≥ 50 ans ou ayant ≥ 1 facteur de risque cardiovasculaire et âgés de ≥ 55 ans, qu’une intervention visant à contrôler la glycémie postprandiale au moyen du natéglinide se traduit par un bénéfice cardiovasculaire(4). Partant d’une réduction de 49 % du risque cardiovasculaire mise en évidence dans l’étude STOP-NIDDM en prévention primaire chez les patients traités par acarbose, versus placebo(5), une nouvelle étude se propose de confirmer ces résultats. ACE est un essai multicentrique versus placebo en prévention secondaire chez des patients intolérants au glucose et devant inclure 7 500 patients pour une durée de 4 ans. Ses résultats sont attendus en 2016.   Quid des incrétinomimétiques ?   Jusqu’à présent aucun signal de risque cardiovasculaire n’a été perçu chez les patients bénéficiant des nouveaux traitements ciblant la voie des incrétines. Une métaanalyse de tous les essais ayant évalué les inhibiteurs de DPP-4 (alogliptine, saxagliptine, sitagliptine et vildagliptine) versus placebo ou antidiabétique a montré une réduction globale non significative du risque de mortalité toutes causes et d’événements cardiovasculaires dans le groupe inhibiteur de DPP-4 versus comparateur, de 22 % (IC : 0,40-1,51) et 24 % (0,46-1,28) respectivement(6). Des essais spécifiquement conçus pour évaluer l’impact cardiovasculaire de ces traitements sont actuellement développés.   TECOS (Trial Evaluation Cardiovascular Outcomes with Sitagliptine) est un essai multicentrique international en prévention secondaire comparant l’ajout de sitagliptine (100 mg) ou d’un placebo au traitement usuel chez 14 000 patients pendant 3 ans sur des critères de morbi-mortalité cardiovasculaire(7). Ses résultats sont attendus en 2014.   EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) devrait confirmer les résultats de la métaanalyse des essais ayant évalué l’exénatide chez les diabétiques de type 2 et qui a montré une diminution significative de 14 % en intention de traiter (p < 0,001) des événements cardiovasculaires comparativement à d’autres traitements antidiabétiques. EXSCEL est un essai international randomisé de l’exénatide versus placebo, administrés en plus du traitement usuel, chez des patients diabétiques de type 2 en prévention primaire ou secondaire, qui devrait inclure pendant 3 ans 9 500 patients environ avec pour critères les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde ou les AVC non fatals, et dont les résultats sont attendus en 2017.   Au total, ce sont près d’une quinzaine d’études comparatives évaluant diverses stratégies thérapeutiques ou médicaments antidiabétiques sur des critères de sécurité cardiovasculaire qui sont actuellement développées.   La prise en charge précoce du diabète basée sur des modifications du style de vie et la prescription de metformine, reste la règle de base. Au-delà, il reste à démontrer que les nouveaux hypoglycémiants, auxquels il est nécessaire de recourir pour contrôler la glycémie à mesure de la dégradation du diabète, permettent en plus d’améliorer le pronostic cardiovasculaire des malades.   « Publié dans un supplément de Diabétologie Pratique »