FIELD, IDEAL, MEGA, JELIS et les autres : la lipidologie à l'honneur

L’étude FIELD L’étude FIELD (Fenofibrate micronised Intervention and Events Lowering in Diabetes) était l’événement attendu par les diabétologues, cette étude devant permettre de clarifier le choix de l’hypolipémiant dans le diabète de type 2. En effet, des arguments physiopathologiques laissaient penser que le fénofibrate pourrait être tout particulièrement indiqué pour traiter la dyslipidémie du diabétique de type 2. Au total, 9 795 patients, dont 22 % en prévention secondaire, ont été randomisés en deux groupes, fénofibrate ou placebo. Les critères d’inclusion de FIELD ont conduit à sélectionner des patients diabétiques peu dyslipidémiques, patients très proches de ceux des études CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) et HPS (Heart Protection Study) réalisées avec une statine. Le critère principal de l’étude était l’évolution des événements coronariens majeurs (décès d’origine coronaire et IDM non mortels).   Des résultats décevants Après un suivi moyen de 5 ans (figure 1), le fénofibrate n’a pas réduit de façon significative les événements coronaires majeurs (-11 %) et la décomposition des deux éléments de ce critère principal fait apparaître une divergence entre l’évolution des IDM non mortels, réduits significativement, et l’évolution de la mortalité coronaire qui augmente, mais de façon non significative. Les événements cardiovasculaires totaux incluant les IDM, les AVC, les décès cardiovasculaires, les revascularisations coronaires et carotidiennes sont réduits significativement (-11 %). Certes, le bénéfice du fénofibrate a été légèrement atténué par une plus grande prescription de statines dans le groupe placebo que dans le groupe fénofibrate, mais, même après ajustement sur l’emploi d’une statine, les réductions du risque relatif pour les événements coronaires et cardiovasculaires n’atteignent respectivement que 19 et 15 %. Figure 1. Étude FIELD : évolution des événements coronaires (IDM non mortels et décès coronaires). Les résultats d’analyses de sous-groupes préplannifiées sont inattendus : le fénofibrate n’a aucun effet bénéfique en prévention secondaire, ce qui est discordant par rapport à l’étude VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial). Le bénéfice paraît limité à la prévention primaire et au sujet < 65 ans. Par ailleurs et de façon très surprenante, le bénéfice n’apparaît pas meilleur pour les patients ayant le profil du syndrome métabolique et chez les patients ayant une élévation des triglycérides et un HDL-C bas.   Conclusion Si tout n’est pas négatif dans l’étude FIELD, les résultats sont tout de même décevants pour le fénofibrate et, en termes de prévention cardiovasculaire, le bénéfice d’une statine dans les études HPS et CARDS est indéniablement supérieur. Les statines doivent donc rester le traitement de première intention des diabétiques de type 2. C’est d’ailleurs la conclusion des auteurs de l’étude FIELD, pour lesquels l’utilisation du fénofibrate doit dans l’avenir être envisagée sur la base d’un traitement par statine, c’est-à-dire en association thérapeutique chez des diabétiques à haut risque. Les statines doivent donc rester le traitement de première intention des diabétiques de type 2. L’utilisation du fénofibrate doit dans l’avenir être envisagée sur la base d’un traitement par statine. L’étude FIELD apporte des éléments rassurants sur la tolérance clinique et biologique de l’association statine + fénofibrate. Il conviendra toutefois de valider cette stratégie thérapeutique d’association par des études de prévention cardiovasculaire.   L’étude IDEAL L’étude IDEAL (Incremental Decrease In Endpoints through Aggressive Lipid lowering) est une nouvelle étude comparant deux stratégies thérapeutiques par statine chez des patients coronariens stabilisés : 8 888 patients ont été ainsi randomisés en deux groupes : simvastatine 20 à 40 mg et atorvastatine 80 mg. Le taux de LDL-C de base n’était que de 1,22 g/l en raison d’un usage important des statines avant l’inclusion (> 75 % des patients préalablement sous statine). Dans le groupe simvastatine, le LDL-C a atteint en moyenne 1,04 g/l et dans le groupe atorvastatine, 0,81 g/l. Au terme d’un suivi de 5 ans, le critère principal (événements coronariens majeurs) a été réduit de 11 % dans le groupe traitement intensif (atorvastatine) comparativement au groupe simvastatine, sans toutefois atteindre la significativité. Ce critère principal est toutefois plus strict que celui de l’étude TNT (Treating to New Targets) et la comparaison de l’évolution des événements cardiovasculaires dans IDEAL et TNT (figure 2) montre une grande cohérence entre ces deux études. Figure 2. Évolution des événements cardiovasculaires dans les études IDEAL et TNT. Tous les autres critères cardiovasculaires évoluent de façon significativement favorable dans le groupe traitement intensif avec une réduction de 17 % des IDM non mortels (p = 0,02), de 13 % des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0,02) et de 16 % de l’ensemble des événements coronaires ou des événements cardiovasculaires (p < 0,0001). Les résultats de IDEAL sont en accord avec les résultats des autres essais de prévention par les statines. Enfin, la tolérance globale des deux stratégies thérapeutiques a été bonne avec, comme attendu, quelques cas supplémentaires (< 1 %) de transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme dans le groupe atorvastatine 80 mg.   Les études TNT et ALLIANCE   Résultats d’analyses complémentaires Les études ALLIANCE (Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) et TNT ont montré que, chez des patients coronariens stabilisés, un abaissement plus intensif du LDL-C est bénéfique en termes de récidives des événements cardiovasculaires. Les analyses des sous-groupes des patients âgés > 65 ans de ces deux études ont été présentées : • dans ALLIANCE : une stratégie d’augmentation progressive des doses d’atorvastatine a réduit le risque d’IDM non mortels de 57 % par rapport à un traitement usuel ; • dans TNT : pour les 3 809 patients âgés Ž 65 ans, le risque de premier événement cardiovasculaire majeur a été réduit significativement de 19 %. - Dans une autre analyse de sous-groupes de TNT, les pa-tients ayant un syndrome métabolique ont autant bénéficié de la stratégie intensive par atorvastatine 80 mg que les patients ne présentant pas les caractéristiques de ce syndrome. - Enfin, une analyse post-hoc intéressante de TNT a évalué pour l’ensemble de la population l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs par quintile de LDL-C atteint sous traitement. Il apparaît que plus le LDL-C est bas, plus le risque de récidive d’événements cardiovasculaires est faible, sans augmentation des effets secondaires (en particulier AVC hémorragiques et cancers) dans les quintiles où le LDL-C est le plus bas. Tous les résultats présentés confortent une stratégie d’abaissement important du LDL-C chez des patients à haut risque en prévention secondaire.   L’étude MEGA Classiquement, et par comparaison avec l’Europe et les États-Unis, l’incidence des maladies coronariennes est plus basse au Japon où, en revanche, l’incidence des maladies cérébrovasculaires y est élevée. Les statines sont largement utilisées au Japon mais habituellement à des posologies plus faibles qu’en Europe et aucune étude n’avait jusqu’alors évalué le bénéfice d’une telle stratégie en termes de prévention cardiovasculaire. C’est tout l’intérêt de l’étude MEGA (Management of Elevated cholesterol in the primary prevention Group of Adult Japanese) menée dans une large cohorte de 8 214 patients japonais (dont deux tiers de femmes) hypercholestérolémiques en prévention primaire. Cette étude réalisée selon la méthodologie PROBE, c’est-à-dire prospective, randomisée en ouvert, avec évaluation en insu des critères de jugement, a comparé deux groupes de patients sous mesures diététiques seules ou sous mesures diététiques associées à la pravastatine 10 à 20 mg par jour. Le LDL-C a baissé de 18 % dans le groupe pravastatine + régime contre 3,2 % dans le groupe régime seul ; au terme d’un suivi moyen de 5,3 années, les événements coronariens (critère principal de l’étude) ont été réduits significativement de 33 % (p = 0,01) et les événements cardiovasculaires de 26 % (p = 0,01). Cette étude montre que, dans une population japonaise, en prévention primaire à risque relativement faible, un abaissement plus modeste de la cholestérolémie permet d’obtenir des réductions des événements coronariens et cardiovasculaires comparables à celles observées en Europe et aux États-Unis avec des posologies plus élevées de pravastatine. Cette étude est capitale pour les populations asiatiques et valide, au moins en prévention primaire, l’emploi de posologies plus faibles de statines dans la population japonaise.   L’étude JELIS Le bénéfice de la consommation régulière de poisson est largement documenté, mais jusqu’alors, aucune étude de prévention cardiovasculaire n’avait évalué l’effet d’une supplémentation en acides gras oméga 3 (acide eicosapantaénïque [EPA]) sur la prévention des accidents coronariens chez des patients traités par statine. L’étude JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) est un essai de grande ampleur, randomisé en ouvert avec adjudication en insu des événements, réalisé au Japon chez des patients en prévention primaire ou secondaire randomisés en deux bras, traitement par pravastatine 10 mg ou simvastatine 5 mg (9 319 patients dans le groupe témoin) ou même traitement par statine plus supplémentation en EPA 1,8 g par jour (9 326 patients dans le groupe EPA). Au terme d’un suivi moyen de 4,6 années, les événements coronaires majeurs ont été réduits significativement de 19 % dans le groupe EPA. La réduction du risque relatif des événements coronaires est similaire dans les groupes prévention primaire et secondaire, mais la significativité n’est atteinte que chez les sujets en prévention secondaire, en raison essentiellement d’un plus grand nombre d’événements dans ce groupe. La réduction des événements coronaires majeurs s’est révélée être indépendante des taux de LDL-C observés sous traitement, en faveur de mécanismes d’action complémentaires à ceux des statines. Cette étude montre essentiellement une diminution des événements coronariens non mortels, mais peu de décès d’origine coronaire ont été observés dans cette population japonaise qui consomme déjà habituellement une quantité relativement importante de poisson. Le groupe témoin a pu être protégé des événements mortels par son alimentation habituelle. D’ailleurs, dans cette étude, les événements coronaires mortels ont été moins fréquents chez les sujets qui avaient les taux les plus élevés d’EPA dans le plasma, en accord avec la relation attendue entre consommation de poisson et bénéfice cardiovasculaire. En tout cas, cette étude milite en faveur de l’association statine + EPA pour améliorer la prévention cardiovasculaire, principalement en prévention secondaire.