ASCOT-BPLA : l’association IEC/inhibiteur calcique, une référence dans l’HTA ?

ASCOT-BPLA : au départ, une étude pour optimiser le contrôle tensionnel La majorité des hypertendus nécessitent au moins une bithérapie pour un contrôle optimal, mais la plupart des essais randomisés évaluent une molécule ajoutée aux traitements antérieurs, lesquels sont le plus souvent laissés à la discrétion de l’investigateur. Une exception notable à cette règle est l’étude ASCOT-BPLA(2), ayant évalué une association d’antihypertenseurs prédéfinie. Lorsque l’étude ASCOT a été conçue, l’association la plus courante d’antihypertenseurs utilisée dans le monde était un bêtabloquant plus un diurétique. Suite à l’analyse de différents essais, il a été suggéré que, à réduction tensionnelle comparable, des agents plus récents apporteraient peut-être des avantages par rapport aux diurétiques et aux bêtabloquants, ce qui s’est révélé exact par la suite. Le rôle des IEC dans le traitement de l’hypertension artérielle, dans la prévention, le traitement de l’insuffisance cardiaque et chez les patients avec une maladie coronaire stable, a en effet été bien établi (notamment grâce aux essais EUROPA(3) et HOPE(4)). Les données obtenues au début des années 2000 suggèrent que les effets bénéfiques des IEC pourraient s’étendre au-delà de la simple réduction des chiffres tensionnels(5,6) et que l’administration de ces médicaments aurait d’importantes  conséquences favorables en termes de protection cardiovasculaire sur le long terme(7). Parmi ces études de référence ayant exploré le bénéfice des IEC dans le pronostic de l’hypertension, ASCOT-BPLA est une étude multicentrique, prospective, indépendante, randomisée et contrôlée, menée à l’initiative et sous la direction des  investigateurs, les promoteurs de l’étude n’étant pas intervenus  dans la conception du plan de l’étude, la collecte des données, leur analyse, leur interprétation ou la rédaction du rapport. Cette étude s’est intéressée à des hypertendus, majoritairement des hommes, autour de la cinquantaine, sans antécédent particulier. Plus de dix-neuf mille (19 257) patients âgés de 40 à 79 ans ont été randomisés entre un traitement par amlodipine (5 à 10 mg/j) ± périndopril (5 à 10 mg/j) ou par aténolol (50 à 100 mg/j) ± diurétique thiazidique (bendrofluméthiazide 1,25 à 2,5 mg/j) si nécessaire, la majorité des patients ayant reçu une bithérapie. À la clôture de l’étude, la pression artérielle a baissé d’une moyenne initiale de 164/94,7 mmHg à 136,1/77,4 mmHg et 137,7/79,2 mmHg dans les groupes amlodipine ± périndopril et aténolol  ± diurétique thiazidique  respectivement, soit des diminutions moyennes plus importantes dans le groupe amlodipine ± périndopril (27,5/17,7 vs 25,7/15,6 mmHg). L’étude a été interrompue prématurément, après un suivi médian de 5,5 ans, en raison d’une réduction importante de la mortalité globale dans l’un des groupes, qui s’est avéré être celui recevant l’amlodipine ± périndopril. La différence pour le critère de la mortalité toutes causes est liée à la réduction significative de la mortalité cardiovasculaire, sans différence apparente de la mortalité non cardiovasculaire (475 versus 478 décès dans les groupes à base d’amlodipine et aténolol respectivement) (figures). Figure 1. Étude ASCOT. Figure 2. Abaissement plus marqué de la PA centrale pour l’association périndopril/amlodipine. ASCOT-BPLA a été la première étude montrant l’intérêt d’un inhibiteur calcique en association à un IEC en termes de pronostic chez le patient hypertendu, comparativement à l’association bêtabloquant/ diurétique. D’autres essais ont suivi, notamment l’étude ACCOMPLISH, qui a spécifiquement étudié l’amlodipine en comparaison à un diurétique thiazidique, les deux traitements étant associés au même IEC, le benazepril. ACCOMPLISH a été conduite chez des hypertendus à haut risque cardiovasculaire et interrompue prématurément pour perte de chance dans le groupe diurétique avec, dans le groupe amlodipine, une réduction de 20 % des événements cardiovasculaires majeurs constituant le critère primaire (décès CV, les infarctus fatals ou non, les AVC fatals ou non, les hospitalisations pour angor instable et les revascularisations en urgence par angioplastie ou pontage)(7).   Un bénéfice en partie indépendant du contrôle de la PA périphérique Toutefois, dans l’étude ASCOT, même si la baisse de pression artérielle a été légèrement plus marquée dans le groupe amlodipine/périndopril, l’ajustement sur ce paramètre montre que le bénéfice lié au traitement par amlodipine ± périndopril en termes d’événements cardiovasculaires n’est qu’en partie lié au meilleur contrôle tensionnel. L’étude PRIME en 2004 aboutissait ainsi à la conclusion que les traitements antihypertenseurs étaient associés à un risque résiduel d’accidents coronaires après ajustement sur la pression artérielle, suggérant que le risque coronaire lié à l’hypertension n’est pas entièrement réversible avec les médicaments antihypertenseurs(8). Une nouvelle analyse de cette étude réalisée en 2010(9) confirme l’existence d’un risque résiduel mesurable et non dépendant du degré de contrôle de la PA, portant sur les accidents coronaires, les AVC et les décès d’origine cardiovasculaire. Ainsi, la réduction du risque cardiovasculaire de l’hypertension ne serait pas uniquement liée au contrôle de la pression artérielle périphérique. Et en effet, dans le cadre de l’étude ASCOT-BPLA, l’association périndopril/amlodipine s’est montrée plus efficace sur la baisse de PA, mais également sur les paramètres métaboliques : l’incidence du diabète, du poids, de l’HDL-cholestérol, des triglycérides, de la glycémie et de la créatinine a été plus favorable dans le groupe amlodipine/ périndopril. En outre, l’association périndopril/amlodipine s’est montrée plus efficace sur la réduction de variabilité de la PA sur 24 h. La variabilité inter-visite de la PA, considérée comme un facteur de mauvais pronostic(10), s’est également révélée inférieure dans le groupe périndopril/amolodipine, de même que la variabilité sur 24 h mesurée en MAPA. Or, la récente méta-analyse de Rothwell conclut que les ICa sont les traitements permettant le meilleur contrôle de la variabilité tensionnelle, suivis par les IEC, puis les bêtabloquants, les diurétiques et les ARA2(11). L’association périndopril + amlodipine est également la seule à avoir démontré une diminution significative de la pression artérielle centrale, celle subie directement par les organes cibles, et elle garantit ainsi une meilleure protection du cœur et du cerveau. Ainsi, l’association périndopril/amlodipine constitue un traitement antihypertenseur efficace, mais surtout, elle améliore le pronostic cardiovasculaire et cela au travers de différents mécanismes  : - optimisation du contrôle tensionnel, - couverture parfaite des 24 heures, - plus grande réduction de la variabilité tensionnelle, - efficacité unique sur la pression centrale.