HTA et risque cardiométabolique

Gravité du syndrome cardiométabolique Les facteurs de risque cardiométabolique comprennent essentiellement l’hypertension artérielle (HTA), l’obésité, le diabète et les anomalies lipidiques. Environ 20 à 25 % des patients ont une association de ces 4 facteurs de risque et l’on s’attend à ce que cette prévalence augmente dans les prochaines années dans les pays occidentaux, en raison du vieillissement de la population, des habitudes alimentaires et de la sédentarité. Le risque d’être victime d’un infarctus du myocarde (IDM), ou d’un accident vasculaire cérébral (AVC) est multiplié par 3 chez les patients atteints d’un syndrome métabolique et celui d’en mourir est multiplié par 2. L’HTA est le plus important de ces facteurs de risque mais l’association des facteurs de risque augmente de manière très importante les conséquences. Selon les estimations : • la prévalence de l’HTA en Europe est comprise entre 30 et 60 % ; • le nombre total d’hypertendus en 2025 pourrait atteindre 1,56 milliard. Selon l’OMS, l’HTA est responsable de 7,1 millions de décès par an dans le monde, de 62 % des pathologies cérébrovasculaires et de 49 % des cardiopathies ischémiques.   HTA et obésité Dans la population hypertendue, une obésité (définie comme un IMC ≥ 30 kg/m2) est retrouvée chez 47 % des hommes et 49 % des femmes et un surpoids chez 41 % des hommes et 36 % des femmes.   HTA et diabète Dans la population hypertendue, une intolérance aux hydrates de carbone est retrouvée chez 20 % des patients et un diabète de type 2 chez 16,5 % des hommes et 12,8 % des femmes. À l’inverse, dans une population de diabétiques de type 2, l’HTA est retrouvée chez 69 % des patients.   HTA et dyslipidémie Dans la population hypertendue, une dyslipidémie est retrouvée chez 35 % des hommes et 22 % des femmes.   Le patient à haut risque cardiométabolique D’après J. Betteridge BETTERIDGE , Royaume-Uni L’obésité abdominale est un facteur de risque à part entière. Rôle du tissu adipeux Le tissu adipeux joue un rôle important dans les mécanismes physiologiques et métaboliques : l’appétit et la balance énergétique, la réponse immédiate à l’inflammation, la résistance à l’insuline et la régulation du glucose, l’angiogenèse, la régulation de la pression artérielle, le métabolisme lipidique et enfin, l’hémostase. Le tissu adipeux sécrète beaucoup de médiateurs, notamment des molécules agissant sur l’inflammation, les acides gras libres, l’adiponectine, un facteur de croissance vasculaire, le PAI-1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) et l’angiotensinogène. L’obésité est un facteur qui conduit à la dysfonction rénale et à l’HTA, via les augmentations de la résistance à l’insuline, de l’activité sympathique et de la sécrétion d’angiotensine II (figure 1). Figure 1. Obésité et HTA. Facteurs de risque cardiométabolique et dysfonction endothéliale Les facteurs de risque cardiométabolique mènent tous à la même conséquence physiopathologique : la dysfonction endothéliale. Cette dysfonction endothéliale est responsable de différents effets favorisants l’athérogenèse : une vasoconstriction, une action thrombogène, la production de molécules agrégantes, la sécrétion de facteurs de croissance cellulaire et de facteurs pro-inflammatoires, et une activité oxydante. Au total, l’obésité interagit et renforce les autres facteurs de risque cardiométabolique, notamment l’HTA, la dyslipidémie et la microalbuminurie.   Gérer le risque cardiométabolique dans la pratique quotidienne : pour une prise en charge globale D’après A. Coca, Espagne Si l’HTA est le facteur de risque le plus fréquent et le plus facile à traiter, la mortalité cardiovasculaire (CV) qu’elle entraîne est doublée à chaque fois que la PA est augmentée de 20/10 mmHg. L’ensemble des facteurs de risque CV, qui se potentialisent mutuellement, doit être pris en charge simultanément. C’est ce qui ressort des dernières recommandations de l’European Society of Hypertension (ESH) et de l’European Society of Cardiology (ESC). Le modèle européen d’estimation du risque CV, SCORE, permet de distinguer 4 niveaux de risque global d’événement CV à 10 ans : un score < 4 % correspond à un risque faible, un score entre 4 et 5 % correspond à un risque modéré, un score entre 5 et 8 % correspond à un risque élevé et un score > 8 % correspond à un risque très élevé. Dans le cadre de l’évaluation de l’atteinte des organes cibles et notamment du rein, on recherchera une protéinurie systématiquement. Le but est de prendre en charge l’ensemble des facteurs de risque et non pas de se concentrer sur un seul, ce qui laisserait le patient exposé à un risque résiduel élevé. Cette prise en charge globale se traduira chez les patients à haut risque par la combinaison de plusieurs traitements. La protection systémique D’après H.-H. Parving, Danemark La néphropathie diabétique La néphropathie diabétique touche 40 % des patients diabétiques. Son évolution étant irréversible ; il est donc fondamental d’utiliser des médicaments pouvant ralentir cette complication rénale, appartenant à la classe des agents bloquant le système rénine-angiotensine (SRA). L’étude IRMA II a précisément évalué la capacité de l’irbésartan (Aprovel®), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), à ralentir la progression de la néphropathie diabétique chez des patients hypertendus avec un diabète de type 2 et une microalbuminurie. L’irbésartan induit une néphroprotection, indépendante de son effet antihypertenseur, avec un ralentissement significatif de la progression de l’albuminurie : le risque de développer une néphropathie diabétique après 2 ans de suivi était réduit de 40 % avec une posologie de 150 mg/j (p = 0,08), et de 70 % avec une posologie de 300 mg (p < 0,001) par rapport au placebo. De plus, une normalisation de l’albuminurie a pu être obtenue chez 34 % des patients recevant l’irbésartan 300 mg vs 21 % du groupe témoin (p = 0,006). Intérêt des diurétiques Il existe quatre raisons d’associer des diurétiques : ils sont nécessaires pour contrôler la rétention d’eau et de sel et pour éviter l’interférence du régime sodé sur le blocage du SRA, ils potentialisent les agents bloquant le SRA, enfin, ils ont une action antihypertensive spécifique. Une illustration de ces effets synergiques est fournie par l’étude INCLUSIVE qui a évalué les effets antihypertenseurs de la combinaison fixe irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 25 mg, (CoAprovel® 300/25 mg), dans trois groupes de patients hypertendus non contrôlés par un traitement antérieur, ceux sans syndrome métabolique (n = 384), ceux avec syndrome métabolique (n = 345) et ceux avec diabète de type 2 (n = 227) (figure 2). Figure 2. Étude INCLUSIVE : contrôle de la PA par l’association irbésartan 300 mg/HCTZ 25 mg. Après 18 semaines de traitement, les diminutions respectives de la PAS/PAD ont été : 22,1/10,3 mmHg (groupe sans syndrome métabolique), 21,1/10,4 mmHg (groupe avec syndrome métabolique) et 18,2/8,7 mmHg (groupe diabète type 2). L’objectif d’une PA < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques a été atteint dans 63 % des cas pour la PAS et dans 56 % pour la PAD. HTA et atteinte cérébrovasculaire L’HTA est le facteur de risque le plus important dans la survenue d’un AVC. En traitant avec efficacité l’HTA, le risque d’AVC est réduit de 72 %. L’étude STENO-2 a évalué l’impact du traitement intensif des différents facteurs de risque sur l’atteinte CV du patient diabétique type 2 avec microalbuminurie. En ce qui concerne l’HTA, le traitement intensif a consisté à bloquer le SRA (avec association IEC/ARA II chez environ un tiers des patients), à donner des diurétiques et selon les cas des inhibiteurs calciques. Les objectifs thérapeutiques étaient le contrôle de la PA < 130/80 mmHg, une prise en charge du diabète pour une HbA1c < 7 %, de la dyslipidémie pour un LDL-cholestérol < 2,6 mmol/l, une dose d’aspirine 75-150 mg/j, une consommation de sel < 6 g/j et une bonne hygiène de vie. Le traitement intensif, comparé à un traitement conventionnel, a permis de réduire significativement le risque d’événements cardiovasculaires (objectif primaire) de 53 % (p = 0,007). De même, les complications microvasculaires ont été réduites significativement, les néphropathies de 61 %, les rétinopathies de 58 % et les neuropathies autonomes de 63 %. Ainsi, un traitement intensif de l’ensemble des facteurs de risque chez ces patients diabétiques à haut risque a permis de réduire de moitié environ la survenue de complications cardiovasculaires. Gestion du risque cardiométabolique : protection cardiaque D’après E. Agabiti Rosei , Italie L’HTA, associée aux autres facteurs de risque, peut entraîner des complications liées à l’athérosclérose (ischémie myocardique, dysfonction systolique) ou directement en rapport avec l’élévation tensionnelle (HVG, dysfonction diastolique). L’ensemble de ces complications peut se traduire par un infarctus du myocarde, des arythmies, de l’insuffisance cardiaque et finalement le décès. Recommandations de l’ESH et l’ESC pour la prise en charge des facteurs de risque CV Pour l’HTA, il faut obtenir une PA < 140/90 mmHg chez le non diabétique et une PA < 130/80 mmHg chez le diabétique. Mais il faut aussi se poser la question de savoir s’il ne faut pas s’efforcer d’obtenir les chiffres de PA les plus bas possible chez tous les patients afin de diminuer le risque CV. Agents hypolipémiants Tout patient ayant un cholestérol total > 3,5 mmol /l (1,35 g/l) doit recevoir une statine s’il est atteint d’une maladie coronaire ou d’une cardiopathie ischémique, d’une artérite des membres inférieurs, d’un antécédent d’AVC, d’un diabète ancien ou d’un diabète récent sans atteinte CV mais avec un risque CV à 10 ans estimé ≥ 20 %. Antiagrégants plaquettaires Un traitement antiagrégant plaquettaire doit être prescrit aux patients avec antécédent CV ou à ceux âgés > 50 ans avec élévation de la créatinine ou avec un risque CV à 10 ans estimé > 20 %. Chez l’hypertendu, le traitement antiagrégant plaquettaire ne peut être entrepris que si les chiffres de la PA sont contrôlés de façon satisfaisante. Choix de l’antihypertenseur Les principales classes d’antihypertenseurs (diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, IEC, ARA II) sont toutes utilisables pour les traitements initiaux et à long terme. Mais il existe certaines différences entre ces classes, tant au niveau d’un effet spécifique qu’au niveau de groupes de patients particuliers. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ont montré des effets favorables sur la fonction vasculaire : diminution de l’hypertrophie carotidienne, de l’épaisseur intima-média et des stries graisseuses. De plus, ils améliorent la fonction endothéliale. En ce qui concerne la régression de l’HVG obtenue par le traitement antihypertenseur, les meilleurs résultats ont été obtenus avec les ARAII (-13 %), les inhibiteurs calciques (-11 %) et les IEC (-10 %). Or, le risque de mortalité diminue parallèlement à la régression de l’HVG, comme l’a montré l’étude LIFE. Prévention de la fibrillation auriculaire Plusieurs études ont montré que certains agents bloquant le SRA (IEC et ARAII), possédaient un effet préventif sur la survenue de fibrillation auriculaire. Ainsi, le système rénine-angiotensine est au centre des mécanismes pathogéniques des atteintes cardiovasculaires et les bénéfices de son blocage vont au-delà du simple contrôle des chiffres tensionnels. Les stratégies thérapeutiques optimales chez les patients à haut risque cardiométabolique : application des recommandations D’après A. Coca, Espagne Le but du traitement de l’HTA est de réduire au maximum les risques de morbidité et mortalité cardiovasculaire à long terme. Cela nécessite la prise en charge de tous les facteurs de risque réversibles et de l’atteinte d’un organe cible ou d’une pathologie associée, tout en traitant l’élévation de la pression artérielle elle-même. La stratégie associe le contrôle des facteurs de risque CV associés, les modifications du mode de vie et le traitement pharmacologique. Le choix de la classe thérapeutique antihypertensive est important. La comparaison de l’efficacité préventive CV des classes récentes (inhibiteurs calciques, IEC, ARA II) par rapport aux classes plus anciennes (diurétiques, bêtabloquants) a montré une supériorité de la classe des ARAII. Les situations cliniques, où le blocage du SRA s’est avéré bénéfique, au-delà de la réduction des chiffres tensionnels, sont celles des patients à haut risque CV, des patients en insuffisance cardiaque congestive ou en postinfarctus, des patients avec néphropathie diabétique et de ceux chez qui la prévention d’un diabète ou de complications diabétiques a été obtenue. Ces effets bénéfiques ont été démontrés au travers d’un ensemble d’études menées avec certains IEC pour les plus anciennes d’entre elles et plus récemment avec certains ARAII, comme l’irbésartan (IRMA II, IDNT), le losartan (LIFE, RENAAL) et le candésartan (CHARM). Pour l’instant, il est trop tôt pour conclure si l’association IEC/ARAII est bénéfique en termes de prévention des événements CV. Les recommandations ESH/ESC 2003 concernant les traitements pharmacologiques et leur application pratique En cas d’hypertension à haut risque CV, il apparaît raisonnable de débuter le traitement avec une combinaison fixe de deux molécules faiblement dosées. Quand la PA excède l’objectif tensionnel visé d’au moins 20/10 mmHg, il faut envisager de débuter le traitement avec une bithérapie, soit prescrite séparément, soit rassemblée dans une combinaison fixe. Les essais cliniques dans l’HTA montrent une large utilisation de l’association de plusieurs antihypertenseurs. Ainsi, pour atteindre l’objectif cible de la PAS, il faut en moyenne utiliser 2,8 médicaments. Le rationnel des associations médicamenteuses repose sur les mécanismes pathogéniques de l’HTA faisant intervenir essentiellement le système nerveux sympathique, le SRA et le bilan sodé. Au sein de la classe des ARAII, la comparaison des effets antihypertenseurs de deux combinaisons fixes avec un diurétique à faible dose, l’irbésartan 150/HCTZ 12,5 mg et le valsartan 80/HCTZ 12,5 mg, a montré, avec CoAprovel® 150/12,5 mg, une plus grande diminution de la PAS (-15,0 vs -11,8 mmHg ; p = 0,003) et de la PAD (-8,6 vs -6,9 mmHg ; p = 0,01). De même, le nombre de patients normalisés, que ce soit par automesure tensionnelle ou par mesures réalisées en consultation, a été en faveur de CoAprovel® 150/12,5 mg (50,2 vs 33,2 % ; p < 0, 001 et 51,4 vs 41,9 % ; p < 0,05) respectivement avec les deux méthodes de mesure. Quand l’objectif de réduction de la PA n’est pas atteint, il convient d’augmenter les posologies (figure 3). Ainsi, avec irbésartan, l’augmentation progressive des posologies se traduit par une augmentation parallèle du nombre des répondeurs : • avec une titration de l’irbésartan de 75 à 300 mg, le taux de répondeurs est de 66 % ; • avec irbésartan 300/HCTZ 12,5 mg, le taux de répondeurs augmente à 79 % ; • avec irbésartan 300/HCTZ 25 mg, le taux de répondeurs progresse à 86 %*. Figure 3. Augmentation du taux de patients répondeux selon différentes posologies : efficacité de l’association irbésartan 300 mg/HCTZ 25 mg. L’utilisation de la combinaison de l’irbésartan 300 mg avec l’hydrochlorothiazide 25 mg a permis d’obtenir une baisse supplémentaire de la PAS de 13,3 mmHg et de la PAD de 8,3 mmHg, par rapport au palier précédent. Dans une étude utilisant la mesure ambulatoire de la PA par Holter tensionnel, A. Coca a comparé les profils tensionnels chez des patients hypertendus non contrôlés soit par une monothérapie à forte dose ou par une association ARA II-diurétique à faible dose à ceux obtenus avec l’association CoAprovel® 300/25 mg : cette combinaison a permis d’obtenir sur 24 h, une réduction supplémentaire de la PAS de 22,7 mmHg et de la PAD de 13,2 mmHg. Le rapport vallée/pic était égal à 0,97 pour la PAS et à 0,89 pour la PAD. Par ailleurs, l’étude INCLUSIVE a déterminé les effets antihypertenseurs et la tolérance de l’association irbésartan 300/HCTZ 25 mg chez des patients hypertendus non répondeurs (PAS comprise entre 140 et 159 mmHg ou 130-159 mmHg chez le diabétique type 2) après 4 semaines au minimum d’un traitement antihypertenseur en monothérapie. L’objectif thérapeutique était d’obtenir une PA < 140/90 mmHg (et < 130/80 mmHg chez le diabétique type 2). Après 18 semaines de traitement, la PAS a été normalisée chez 77 % et la PAD chez 83 % des patients. À plus long terme, ces résultats se maintiennent : les taux de patients normalisés (PAD < 90 mmHg) à 6 mois sont de 80 %, à 12 mois de 83 % et à 24 mois de 81 %. En raisonnant en termes de patients répondeurs (soit normalisés, soit avec une baisse de la PAD ≥ 10 mmHg), les taux progressent à 87 % à 6 mois, à 90 % à 12 mois et à 87 % à 24 mois. La tolérance de la combinaison n’a pas montré d’effet-dose sur la survenue d’effets indésirables dont l’incidence est comparable à celle du placebo. Patients hypertendus en surcharge pondérale ou obèses Dans une cohorte de 72 479 patients hypertendus étudiés en Allemagne, la prescription pendant 3 mois d’irbésartan, en monothérapie ou en association avec HCTZ 12,5 mg, chez les sujets en surcharge pondérale ou obèses (IMC > 25 kg/m2) a montré une réduction de la PAS de 23 mmHg et de la PAD de 11,7 mmHg. Étude multifactorielle intensive chez le diabétique de type 2 L’étude STENO-2 compare les effets du traitement classique, selon les recommandations nationales, avec ceux d’une prise en charge intensive sur la survenue du critère combiné décès CV, IDM, AVC, revascularisation ou amputation, dans deux groupes parallèles de 80 patients diabétiques de type 2, avec un suivi de 7,8 années en moyenne. Le traitement intensif comportait la suppression du tabac, l’objectif d’une HbA1c < 6,5 %, d’une PA < 130/80 mmHg, d’un cholestérol < 1,75 g/l, des triglycérides < 1,50 g/l, la prescription d’un ARAII ou d’un IEC et d’aspirine. Ce traitement multifactoriel intensif a permis de diminuer spectaculairement les complications macro- et microvasculaires : les événements cardiovasculaires ont diminué de 53 % (p = 0,008), la néphropathie de 61 % (p = 0,003), la rétinopathie de 58 % (p = 0,002) et la neuropathie autonome de 63 % (p = 0,002). Ainsi l’approche multifactorielle de la prise en charge des facteurs de risque permet d’obtenir les meilleurs résultats. En pratique, il est essentiel de fixer et d’atteindre des objectifs tensionnels, chaque patient étant considéré individuellement. La plupart des patients hypertendus nécessitent une polythérapie pour atteindre les objectifs. Les combinaisons fixes de différents traitements présentent l’intérêt d’améliorer l’efficacité, la tolérance et l’observance. En pratique Caractéristiques d’un antihypertenseur idéal D’après H. HALLER Posséder une action puissante sur la réduction des chiffres artériels. Bénéficier d’une efficacité croissante en parallèle avec l’augmentation de la posologie, ce qui suppose une large gamme à disposition. Maintenir à long terme l’efficacité antihypertensive obtenue à court terme. Bénéficier d’un excellent profil de tolérance. Avoir démontré des effets protecteurs bénéfiques sur les organes cibles, au-delà de la seule diminution de la pression artérielle. *Le CoAprovel® 300/25 mg sera prochainement disponible en France.