L’étude ATHOS

PAS, rigidité artérielle et études cliniques   Sur le plan épidémiologique, les nouvelles analyses réalisées ont montré la valeur pronostique supérieure de la PAS, comparativement à la pression artérielle diastolique (PAD), sur le risque cardiovasculaire global, et plus particulièrement le risque d’accidents vasculaires cérébraux et de survenue d’événements coronariens majeurs. La Prospective Studies Collaboration (Lancet 2002 ; 360 :1903-13) a clairement démontré la valeur prédictive prépondérante de la PAS sur le risque cardiovasculaire des patients hypertendus. Ce risque augmente à partir de 115 mmHg sans effet de seuil. La composante systolique a la meilleure valeur prédictive, au-delà de 50 ans, pour les AVC et les décès par cardiopathie ischémique. Ces données permettent d’estimer qu’une différence de 2 mmHg sur la PAS entre deux groupes de patients se traduirait par une diminution d’environ 15 % des AVC, ce que corroborent les études récentes (ALLHAT, VALUE, CAPP, PROGRESS). Ce surcroît de risque cardiovasculaire lié à une élévation de la composante systolique de la PA a été également mieux appréhendé sur le plan physiopathologique. Sur le plan physiopathologique, l’élévation de la PAS traduit la présence d’anomalies cardiovasculaires sous-jacentes, qui contribuent à majorer le risque cardiovasculaire. La PAS est sous la dépendance du volume d’éjection systolique ventriculaire gauche (VES), de la distensibilité des artères élastiques (représentées principalement par l’aorte), du temps de réflexion de l’onde pulsatile (évalué par la vitesse de l’onde de pouls VOP) et de la fréquence cardiaque (FC). Le « primum movens » de l’HTA systolique semble être une augmentation de la rigidité des artères élastiques, sous l’effet principalement de l’âge et de l’athérosclérose. Cette diminution d’élasticité entraîne une élévation de la PAS avec diminution de la PAD, avec pour corollaire une élévation de la pression pulsée, qui représente un marqueur de risque cardiovasculaire indépendant, fréquent dans le cadre d’un tableau d’hypertension systolique isolée. Cette élévation de la PAS est particulièrement délétère, en raison d’une élévation de la résistance à l’éjection systolique ventriculaire gauche, source d’hypertrophie ventriculaire gauche, d’ischémie myocardique, et de troubles du rythme. Sur le plan thérapeutique, l’utilité du traitement de l’hypertension systolique a été l’objet de débats jusqu’au début des années 90 : deux études randomisées versus placebo, SYST-EUR et SHEP ont montré des bénéfices cardiovasculaires significatifs sous dihydropyridines et diurétiques, qui sont les deux classes préférentielles en traitement de première intention des recommandations françaises. Une étude plus récente (LIFE) a montré un bénéfice additionnel des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) versus traitement actif chez les patients présentant une HTA systolique isolée. Ces trois classes thérapeutiques représentent donc les traitements à utiliser en première intention dans la stratégie antihypertensive de l’HTA systolique, en sachant que les combinaisons sont fréquemment nécessaires pour diminuer la PAS, avec un objectif souvent difficile à obtenir même sous tri- ou quadrithérapie. L’étude VALUE a montré que la stratégie basée sur l’association d’un inhibiteur calcique et d’un diurétique thiazidique permet une baisse plus rapide de la PAS comparativement au valsartan associé aussi à un diurétique thiazidique, avec cependant un surcroît de nouveaux cas de diabète. L’apparition d’un nouvel ARAII de longue demi-vie, le telmisartan, rendait pertinente une étude randomisée versus un traitement actif de référence (l’amlodipine, inhibiteur calcique et l’hydrochlorothiazide, utilisés dans VALUE).   L’étude ATHOS L’étude ATHOS (A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ) est une étude multicentrique, randomisée selon la méthode classique PROBE (Prospective Randomised Open-label Blinded Endpoints), et compare le telmisartan 80 mg, qui a pour principaux avantages pharmacologiques une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur AT1 (sélectivité liée à une haute affinité pour ce récepteur) et une longue demi-vie qui lui permet d’être efficace en monoprise sur 24 heures et notamment sur les 6 dernières heures, associé à l’hydrochlorothiazide (H) 12,5 mg versus la stratégie thérapeutique associant l’amlodipine 10 mg et l’hydrochlorothiazide 12,5 mg. Les patients inclus devaient être âgés > 60 ans, avoir une HTA systolique traduite par une PAD ≥ 95 mmHg avec une PAS en position assise > 140 mmHg, confirmée par une MAPA (PAS > 125 mmHg) réalisée à la fin de la période de wash-out de 2 à 4 semaines, avant la randomisation. Après cette période de wash-out de 2 à 4 semaines et la réalisation de la première mesure ambulatoire de pression artérielle (MAPA), les patients étaient randomisés entre l’amlodipine (A) (dose cible 10 mg) et le telmisartan (T) (dose cible 80 mg) avec une dose initiale de A 5 mg et T 40 mg sur 2 semaines, suivie d’une titration visant à l’atteinte de la dose cible pendant 6 semaines, puis d’une période de 6 semaines associant A 10 mg + H 12,5 mg versus T 80 mg + H 12,5 mg. Au terme de cette période, une deuxième MAPA était réalisée dans les deux groupes de randomisation. Chaque MAPA était débutée immédiatement après la prise matinale du traitement assigné. Critère primaire d’efficacité : • la moyenne de la PAS sur les 6 dernières heures de la MAPA entre le groupe « amlodipine 10 mg » et le groupe « telmisartan 80 mg » après les 14 semaines de randomisation. Critères secondaires : • les valeurs moyennes de la PAS sur l’ensemble du nycthémère et aux différentes périodes de la MAPA : période diurne (06 h à 21 h 59), nocturne (22 h 00 à 05 h 59) et matinale (06 h à 11 h 59).   Résultats de l’étude ATHOS Au total, 673 patients ont été randomisés entre le telmisartan 80 mg + H 12,5 (n = 354) et l’amlodipine 10 mg + H 12,5 (n = 329). Les caractéristiques cliniques des patients étaient semblables dans les deux groupes de traitement. L’analyse statistique du critère primaire montre une tendance en faveur de la stratégie basée sur le telmisartan 80 mg + H 12,5 versus l’amlodipine 10 mg + H 12,5, avec une baisse de la PAS par rapport à l’état basal de respectivement de 18,8 ± 0,6 mmHg versus 17,7 ± 0,6 mmHg (intervalle de confiance à 95%, - 2,7 à + 0,5 mmHg, NS). L’analyse des critères secondaires confirme l’efficacité tensionnelle de la stratégie telmisartan 80 mg + HCTZ qui permet une baisse significativement supérieure au groupe amlodipine 10 mg + HCTZ sur les chiffres moyens de la PAS sur la MAPA des 24 heures (p = 0,001), mais aussi sur les valeurs moyennes de la PAS aux différentes périodes de la MAPA : période diurne (p = 0,0002) et matinale (p = 0,015), qui objectivent une baisse plus importante de la PAS sous telmisartan 80 mg + H 12,5 mg. Des résultats concordants sont retrouvés sur la composante diastolique. Le profil de tolérance montre une survenue accrue d’événements indésirables dans le groupe amlodipine + H comparativement à telmisartan + H (33 versus 8 %, p < 0,0001), notamment en raison d’œdèmes des membres inférieurs (24,3 versus 1,2 %, p < 0,0001) particulièrement gênants chez les patients âgés.   Conclusion sur l’étude ATHOS L’étude ATHOS, réalisée chez des patients hypertendus âgés présentant une HTA systolique isolée, montre que la stratégie basée sur le telmisartan 80 mg (associé à l’hydrochlorothiazide 12,5 mg) fait jeu égal avec le traitement de référence (un inhibiteur calcique, l’amlodipine 10 mg associée à l’hydrochlorothiazide 12,5 mg) sur les 6 dernières heures du nycthémère. Elle est supérieure sur les critères secondaires d’efficacité tensionnelle, notamment sur la baisse de la PAS sur les 24 heures, avec un profil de tolérance supérieur. Il faut rappeler que la durée du suivi ne permettait pas de démontrer des avantages métaboliques, notamment la survenue de nouveaux cas de diabète, déjà mise en évidence sous ARAII, ni d’éventuels bénéfices spécifiques du telmisartan liés à l’activation des récepteurs PPAR-γ Les résultats d’ATHOS démontrent que la stratégie thérapeutique associant telmisartan 80 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg est efficace sur la baisse de la PAS dans le cadre de l’HTA systolique isolée chez des patients hypertendus âgés, avec un profil de tolérance supérieur à l’association amlodipine 10 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg.   Figure. Variations moyennes horaires observées de la PAS sous telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg (n = 448) ou sous amlodipine 10 mg + HCTZ 12,5 mg (n = 424) entre le début et la fin de l'étude (semaine 14).