Le diabète, une maladie vasculaire ? Les enjeux de sa prise en charge

De l’endothélium aux complications vasculaires D’après S. Laurent (HEGP, Paris) La macroangiopathie et la microangiopathie ont très probablement pour dénominateur commun la dysfonction endothéliale. Cette dernière est aussi la résultante de plusieurs conditions pathologiques — HTA, insuffisance cardiaque, dyslipidémies, tabagisme, diabète et activation du système rénine-angiotensine (SRA) — produisant un excès de radicaux libres débordant les mécanismes naturels antioxydants, d’où une diminution de la biodisponibilité du NO. Trois altérations sont classiquement associées à la dysfonction endothéliale : un effet vasoconstricteur, par perte de la vasodilatation endothélium-dépendante, un phénomène inflammatoire et un effet de croissance, qui sont liés au remodelage du système vasculaire et favorisent la pérennité de l’HTA.   La glycémie : facteur de dysfonction endothéliale   Nous disposons de données convaincantes montrant que la glycémie et l’HbA1c sont prédictives des événements cardio-vasculaires, non seulement chez le diabétique mais aussi chez le non-diabétique. Ainsi, toute augmentation de 1 % de l’HbA1c est associée, sans seuil de risque, à une augmentation de 22 % du risque coronarien et de 20 % du risque cardio-vasculaire. La relation entre la glycémie et la dysfonction endothéliale a été mise en évidence par plusieurs études : l’étude CATHAY a montré une diminution significative de la vasodilatation flux-dépendante avec l’augmentation des concentrations sériques de glucose, même chez des sujets non diabétiques. Dans une étude (I. Tropéano) chez des patients hypertendus l’épaisseur intima-média (EIM) carotidienne, comme critère intermédiaire du risque cardio-vasculaire, augmente avec la glycémie.  Chez les hypertendus normoglycémiques, c’est la pression pulsée qui est le principal déterminant de l’EIM, alors que, chez les sujets hyperglycémiques ou diabétiques, ce rôle est dévolu au glucose. Ainsi, chez les patients intolérants au glucose, une augmentation de la glycémie de 1 mmol est associée à une augmentation de plus de 150 µm d’EIM. Chez le diabétique avéré, l’influence de la pression pulsée disparaît aussi au profit du facteur métabolique.   Pourquoi bloquer l’angiotensine II ? L’angiotensine II (AII), par ses effets pro-inflammatoires, joue un rôle central dans les mécanismes des complications vasculaires du diabète. L’AII est capable d’activer les cellules musculaires lisses qui vont produire des cytokines de type NF-κB, elles-mêmes responsables du recrutement monocytaire pour aboutir à la formation de cellules spumeuses constituant le cœur lipidique de la plaque d’artériosclérose. Parallèlement, l’activation de l’IL6 favorise l’oxydation des lipides et leur incorporation dans les cellules spumeuses. L’intérêt du blocage de l’AII va au-delà de ses effets sur le stress oxydatif en restaurant la capacité de stimulation par l’insuline des voies de signalisation intracellulaire. Cet effet positif des IEC sur la sensibilité cellulaire à l’insuline explique la moindre incidence des nouveaux cas de diabète observée au cours des traitements antihypertenseurs par bloqueurs du SRA. À cette action s’ajoute une moindre stimulation du tonus sympathique par l’insuline et donc une moindre potentialisation des effets vasculaires de l’AII. En outre, le blocage du SRA possèderait un effet vasodilatateur direct par augmentation du débit sanguin microcirculatoire, via la bradykinine, bénéficiant aux tissus adipeux et musculaire squelettique.    Au total Trois grands mécanismes, complémentaires et synergiques, rendent compte des effets bénéfiques du blocage du SRA en prévention des complications cardio-vasculaires : - la baisse de la pression artérielle ; - la diminution de l’atteinte des organes cibles, passant par l’amélioration de la dysfonction endothéliale ; - la diminution des nouveaux diabètes grâce à la restauration de l’insulinosensibilité.   Diabète et complications cardio-vasculaires D’après D. Herpin (CHU de Poitiers) Nous disposons aujourd’hui de très nombreuses données concernant la prévention des complications cardio-vasculaires et la néphroprotection chez le diabétique. Parmi les éléments majeurs de la prise en charge figurent en bonne place les mesures hygiéno-diététiques et le contrôle métabolique. L’étude UKPDS a bien montré que le contrôle intensif de la glycémie diminue le risque de microangiopathie, mais n’a que peu d’effet sur l’atteinte des gros vaisseaux.   Jusqu’où abaisser la PA ?  L’élément majeur de la prise en charge du diabétique en termes de prévention du risque cardio-vasculaire est le contrôle de la pression artérielle : le contrôle strict de la PA permet une diminution de la mortalité liée au diabète, des IDM, des AVC, des artériopathies périphériques et des pathologies microcirculatoires. Le bénéfice du contrôle tensionnel est d’autant meilleur que la PA est plus basse, du moins en termes d’événements cardio-vasculaires majeurs.   Effets démontrés des antihypertenseurs sur le risque cardio-vasculaire du diabétique   Comparativement à un traitement de référence associant un bêtabloquant et un diurétique, un inhibiteur calcique (diltiazem et nifédipine) a permis d’obtenir des résultats équivalents sur le critère combinant AVC, IDM et mortalité cardio-vasculaire dans les études NORDIL et INSIGHT, y compris chez les diabétiques inclus. Des résultats du même ordre ont été obtenus dans l’étude CONVINCE sur un critère combinant la mortalité globale, les IDM et AVC, en comparant une stratégie basée sur le vérapamil à une stratégie basée sur un bêtabloquant. Ces résultats ont été confirmés par l’étude INVEST comparant vérapamil ± trandolapril ± hydrochlorothiazide (HCTZ) vs bêtabloquant ± HCTZ ± trandolapril, dans la population de diabétiques et la population générale (cf. infra). Une récente métaanalyse ayant compilé différentes études comparant un inhibiteur calcique au traitement conventionnel montre un effet comparable sur la mortalité globale et les maladies coronariennes, une tendance à un effet supérieur sur les AVC, mais un surrisque en termes d’insuffisance cardiaque. Le deuxième groupe d’antihypertenseurs ayant fait l’objet d’études comportant d’importants sous-groupes de diabétiques est représenté par les IEC. UKPDS n’avait pas mis en évidence de différence notable entre IEC et bêtabloquant sur les différents critères. Micro-HOPE, sur plus de 3 000 diabétiques, a montré un bénéfice significatif d’une forte dose de ramipril (10 mg) comparativement au placebo sur le critère principal (– 25 %) et chacun de ses composants (IDM, AVC, mortalité cardio-vasculaire et globale). Le bénéfice observé avec une dose importante n’est pas retrouvé à très petite dose, comme en témoigne  DIABHYCAR L’intérêt du blocage du SRA en prévention des nouveaux cas de diabète chez les patients hypertendus est également mis en évidence dans des études ayant évalué un sartan (ARA II) ou un IEC.   Prévention de la néphropathie diabétique Les bloqueurs du SRA ont largement fait la preuve de leur efficacité sur des critères rénaux, qu’il s’agisse des IEC, avec l’étude Micro-HOPE qui a montré une diminution du risque de néphropathie avérée de 24 % comparativement au placebo, ou des sartans qui ont montré, chez le diabétique porteur d’une microalbuminurie (IRMA-2) ou une macroalbuminurie (RENAAL, IDNT), un ralentissement de la progression vers la protéinurie ou l’insuffisance rénale terminale, respectivement. Une métaanalyse récente a évalué les effets du blocage du SRA sur les critères rénaux et la mortalité de toutes causes chez les patients ayant une néphropathie diabétique. Elle montre une diminution de la mortalité de toutes causes sous traitement IEC comparativement au placebo, non retrouvée avec les sartans, et des effets comparables des deux types de bloqueurs du SRA sur les paramètres rénaux.   Conclusion La prise en charge du diabétique, dans l’optique de la prévention des événements cardio-vasculaires et de la microangiopathie, nécessite d’avoir une vision globale en posant des objectifs et en se donnant les moyens de les respecter : - contrôler strictement la glycémie (HbA1c < 6,5 %) en prenant en compte les mesures hygiéno-diététiques et les traitements antidiabétiques, pour un effet sur la prévention de la microangiopathie surtout ; - contrôler la PA qui doit être maintenue < 130/80 mmHg, voire < 125/75 mmHg (si insuffisance rénale débutante) ; quel que soit le traitement, la réduction de la PA est bénéfique en prévention des AVC et des événements coronariens ; le blocage du SRA, à réduction tensionnelle égale, est significativement plus efficace que les autres classes thérapeutiques chez le diabétique car il a fait la preuve de bénéfices sur le rein ; il est souvent nécessaire de combiner plusieurs molécules pour parvenir aux objectifs ; - envisager un traitement hypolipidémiant, par une statine (voire un fibrate en cas d’hypertriglycémie) qui a montré des effets bénéfiques même chez des diabétiques normolipidiques, et un traitement antiplaquettaire à petite dose (150 mg).   Prise en charge de l’hypertendu coronarien diabétique Les leçons d’INVEST D’après L. Ruilope (Madrid, Espagne) Le niveau de risque, tel qu’il a été établi par les recommandations de l’ESH-ESC, augmente graduellement avec l’élévation des chiffres tensionnels et la présence conjointe d’autres facteurs de risque. Celui du diabétique coronarien varie ainsi de modéré pour une PA normale (< 130/85 mmHg) à très haut pour une PA de grade 3 (≥ 180/110 mmHg). Le contrôle de la PA chez le coronarien est généralement très insuffisant, ainsi qu’en témoignent les enquêtes européennes, et se traduit par une prévalence élevée d’événements cardio-vasculaires. Chez ces patients hypertendus coronariens déjà à haut risque cardio-vasculaire, le traitement antihypertenseur doit non seulement permettre d’atteindre les objectifs, mais aussi respecter le métabolisme glucidique, pour éviter d’accroître encore le risque. Or, le risque de développer un diabète sous traitement antihypertenseur n’est pas équivalent selon les stratégies thérapeutiques utilisées. Dans l’étude INVEST, au bout de 2 ans de suivi, un pourcentage de patients plus important a présenté un nouveau diabète sous aténolol comparativement au vérapamil (8,2 % vs 7 %). Il en a été de même dans ALLHAT avec un bénéfice en faveur de l’IEC sur les autres comparateurs à 10 ans de suivi. L’apparition d’un diabète dans le postinfarctus aggrave le pronostic des malades dont le risque rejoint celui des patients diabétiques au moment de l’événement cardiaque (VALIANT).  Rappelons que cette étude randomisée a comparé, chez plus de 22 500 patients coronariens hypertendus, une stratégie basée sur le vérapamil ± trandolapril ± HCTZ, à une stratégie basée sur l’aténolol ± HCTZ ± trandolapril, pour atteindre par paliers les objectifs tensionnels. Les deux stratégies ont donné des résultats équivalents sur le critère principal regroupant la mortalité de toutes causes, les IDM et les AVC non mortels. L’étude INVEST comportait un important sous-groupe de diabétiques, soit près de 3 200 dans chaque bras de randomisation, qui a fait l’objet d’une analyse séparée. Le contrôle de la PA dans le sous-groupe de diabétiques a été comparable à celui de l’ensemble de la cohorte, et particulièrement remarquable puisque plus de 40 % des patients des deux bras de traitement ont atteint l’objectif de PA < 130/85 mmHg. Les résultats sur le critère principal ont été équivalents quelle que soit la stratégie, mais bien inférieurs à ceux obtenus chez les non-diabétiques (hazard ratio : 1,77, p < 0,001). Plusieurs facteurs prédictifs de la survenue du critère principal ont été identifiés, les plus puissants étant une insuffisance cardiaque préexistante et une insuffisance rénale, suivis d’autres facteurs corrélés à la maladie cardio-vasculaire (âge, antécédents d’AVC/AIT ou d’IDM, artériopathie périphérique, tabagisme). Pour parvenir aux objectifs de PA, un nombre plus important de médicaments antihypertenseurs a été nécessaire chez le diabétique, comparativement aux non-diabétiques. En termes de respect du métabolisme glycémique, il semble que la stratégie basée sur le vérapamil ait un effet plus favorable, puisqu’on observe une tendance à l’adjonction de moins de traitements antidiabétiques (oraux ou insuline) dans ce bras que dans le bras traité par aténolol. Cette étude fournit un argument puissant justifiant de contrôler au mieux la PA de ces patients coronariens et diabétiques : 18 % des patients à PA > 140 mmHg ont présenté un événement durant le suivi, comparativement à 12 % des patients aux objectifs de PA.   Conclusion L’étude INVEST a montré qu’une stratégie thérapeutique basée sur le vérapamil est aussi efficace en prévention des événements cardio-vasculaires majeurs chez le coronarien hypertendu qu’une stratégie basée sur l’aténolol, et que son association avec le trandolapril chez le patient ayant en plus un diabète permet d’atteindre les objectifs en termes de contrôle tensionnel tout en respectant le métabolisme glucidique.   Prévention de la néphropathie chez le diabétique hypertendu Les leçons de BENEDICT D’après P. Ruggenenti(Bergame, Italie) Avant que soit entreprise l’étude BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial) nous disposions de tout un faisceau de preuves montrant l’intérêt de contrôler la PA et la glycémie chez le diabétique hypertendu pour prévenir la mortalité, les complications cardio-vasculaires et la microangiopathie. Toutefois, il n’avait pas été démontré chez ces patients que le contrôle intensif de la PA exerce également un effet spécifiquement rénal en prévenant le développement de la microalbuminurie, laquelle est à la fois un marqueur de la néphropathie diabétique et un facteur de risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire indépendamment du contrôle métabolique. L’étude BENEDICT a été entreprise pour répondre à cette question et déterminer quelle stratégie antihypertensive est la mieux adaptée*. Le choix d’un IEC était parfaitement justifié car il est avéré que le blocage du SRA exerce un effet néphroprotecteur chez le diabétique, en prévenant la progression de la microalbuminurie vers la macroalbuminurie et en retardant la progression vers l’insuffisance rénale en cas de protéinurie. Par ailleurs, chez le diabétique de type 2 normotendu et normoalbuminurique, la prescription d’un IEC s’accompagne d’une diminution des chiffres tensionnels et du taux d’excrétion de l’albumine, dont le bénéfice pourrait être lié à un effet spécifique lié à l’inhibition de l’enzyme de conversion et/ou à la baisse de la PA. Une étude récente a également montré, chez des diabétiques normotendus, que l’association d’un IEC (trandolapril) et d’un inhibiteur calcique non hydropyridinique (NDHP ; vérapamil) entraîne une diminution de la protéinurie plus importante que l’IEC seul, et un effet bénéfique sur la clairance de la créatinine à 6 mois.   BENEDICT* Critères d’inclusion/exclusion • Diabète de type 2 ; âge ≥ 40 ans ; durée < 25 ans ; HbA1c < 11 % • HTA : PA ≥ 130/85 mmHg et/ou traitement antihypertenseur requis • Normoalbuminurie : EUA < 20 µg/min (2/3 mesures) • Créatininémie : < 1,5 mg/dl Groupes de randomisation Après une période de préinclusion de 6 semaines les 1 206 patients ont été répartis aléatoirement en 4 groupes de traitement : • trandolapril 2 mg/j, n = 301 ; • vérapamil SR 240 mg/j, n = 303 ; • trandolapril (2 mg/j) + vérapamil SR 180 mg/j, n = 300 ; • placebo, n = 300. Objectifs thérapeutiques • PA < 120/80 mmHg • HbA1c < 7 % Critères de jugement • Principal : Délai d’apparition d’une microalbuminurie persistante (≥ 20 µg/min). Les quatre groupes de patients étaient comparables au début de l’étude, en termes de caractéristiques démographiques ; il en était de même des traitements concomitants. Durant le suivi, soit une durée médiane de 3,6 ans (extrêmes : 1,3 à 4,3 ans), le contrôle tensionnel, comme le contrôle métabolique, ont été très comparables dans les quatre groupes ; à noter que c’est dans le groupe ayant reçu le traitement associé que l’utilisation d’autres antihypertenseurs a été la moins importante.   Résultats sur le critère principal : incidence de la microalbuminurie La comparaison des groupes trandolapril + vérapamil vs placebo met en évidence un effet significatif du traitement sur l’incidence de la microalbuminurie (17 vs 30 événements), même après ajustement sur les covariables de base. Les courbes divergent avant le 6e mois et l’écart se poursuit avec le temps. Il a été estimé que ce traitement retarde le développement de la microalbuminurie d’un facteur 2,6, soit une réduction du risque de 61 %. En revanche, la comparaison du groupe vérapamil au placebo ne montre pas de différence en termes de microalbuminurie (36 vs 30 événements). L’effet du trandolapril est encore vérifié en comparant l’ensemble des patients des deux groupes ayant reçu cet IEC (n = 601) aux deux autres groupes ne l’ayant pas reçu (n = 603), ce qui confère aux résultats davantage de puissance statistique, soit un retard de développement de la microalbuminurie d’un facteur de plus de 3 (35 vs 66 événements, p < 0,0001 après ajustement). Au total, le trandolapril en traitement combiné au vérapamil ou utilisé seul a significativement retardé l’installation d’une microalbuminurie comparativement au placebo de 61 et 53 %. Durant l’étude, le nombre d’événements cardio-vasculaires a été minime et celui des accidents mortels nul, ce qui reflète, d’une part, le très bon niveau de contrôle tensionnel et métabolique dont ces patients ont bénéficié et, d’autre part, le niveau de risque initial de ces patients normoalbuminuriques.   Conclusion Grâce à l’étude BENEDICT, il est aujourd’hui acquis que le déclin de la fonction rénale n’est pas un événement inéluctable chez un sujet diabétique hypertendu, dans la mesure où un contrôle soigneux de la pression artérielle comportant du trandolapril, seul ou en association au vérapamil, permet de prévenir le développement d’une microalbuminurie. Si le mécanisme d’action du trandolapril, par blocage du SRA, semble être le principal responsable de l’effet néphroprotecteur de cette stratégie thérapeutique, il est néanmoins presque toujours nécessaire d’utiliser plusieurs antihypertenseurs pour abaisser la PA aux objectifs. À cet égard, le choix du traitement associé à l’IEC devrait se porter vers une classe ayant fait la preuve qu’elle respecte le métabolisme glucidique, en particulier chez le diabétique, au risque de compromettre les bénéfices obtenus par le contrôle tensionnel. * Voir Cardiologie Pratique n° 711.