Le rein, un nouvel acteur dans le traitement du diabète de type 2

Le rein est impliqué dans la régulation de la glycémie à plusieurs niveaux : la production de glucose par néoglucogenèse, l’utilisation du glucose qui représente sa principale source d’énergie, et surtout la réabsorption du glucose par le filtre glomérulaire au niveau du tube proximal. Chaque jour, le rein filtre environ 180 litres de plasma et 160 à 260 g de glucose. La réabsorption du glucose filtré par le rein est sous la dépendance de cotransporteurs sodiumglucose (SGLT), principalement SGLT 2 localisé au niveau du tube contourné proximal (1er segment) et à un moindre degré par SGLT 1 (exprimé dans le 3e segment du tube proximal mais aussi dans l’intestin et d’autres tissus). Chez le sujet diabétique, ce processus de réabsorption contribue à maintenir une hyperglycémie, le taux de réabsorption augmentant avec le niveau de la glycémie. Le développement des inhibiteurs des SGLT a débuté avec les expérimentations de la phlorizine, composé naturel isolé dans les années 1800, qui avait l’inconvénient d’inhiber les SGLT 2 et 1 et induisait des effets indésirables. La modification de la structure de cette molécule a abouti à mettre au point plusieurs inhibiteurs de SGLT 2, dont la dapaglifozine, hautement sélective de SLGT 2, forme stable ayant une demivie de 16 heures et dont le principal métabolite est inactif et éliminé par le rein. Administrée chez le sujet diabétique, la dapaglifozine augmente l’élimination urinaire du glucose de manière dose-dépendante, contribuant ainsi à contrôler la glycémie. Une étude multicentrique randomisée en groupes parallèles de phase III, présentée au congrès de l’EASD (Strojek K et coll), a évalué trois différentes doses de dapaglifozine (2,5, 5 et 10 mg) versus placebo chez 597 sujets diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sous monothérapie par glimépiride. Au terme de 24 semaines de traitement, une réduction dosedépendante de l’HbA1c a été observée chez les sujets recevant la dapaglifozine (-0,58 %, -0,63 % et -0,82 %) comparativement à -0,13 % dans le groupe placebo (p < 0,0001 pour les trois comparaisons). Cette amélioration sous dapaglifozine s’est accompagnée d’une perte de poids, d’une amélioration de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun. La tolérance a été bonne ; en particulier, il n’a pas été observé de surcroit d’infection urogénitale ou rénale, ni d’anomalie des paramètres de la fonction rénale. Une autre étude (Wilding JPH et coll.) a évalué l’ajout de dapaglifozine pendant 48 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par insuline, plus ou moins associée à des antidiabétiques oraux (HbA1c 8,5 %), et montré une amélioration du contrôle glycémique (HbA1c : -0,75 à -0,90) sans augmentation des doses d’insuline outre une diminution du poids. Il semble donc que la dapaglifozine permettrait d’améliorer le contrôle glycémique chez le diabétique de type 2 insuffisamment contrôlé par un traitement antidiabétique oral ou par insuline. D’après symposium organisé par BMS et AstraZeneca au 46e congrès de l’EASD, avec la participation de J. Cliford (Angleterre), K. Strojek (Pologne) et M. Nauck (Allemagne).