L'étude PROactive

Cardiologie Pratique - E. Erdmann, présentez-nous l'étude PROactive E. Erdmann - L’étude PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) a été effectuée de manière tout à fait délibérée chez des patients diabétiques de type 2 à risque cardiovasculaire particulièrement élevé en raison d’une atteinte macrovasculaire. La moitié des patients avait eu un infarctus du myocarde environ 6 mois avant la sélection, 20 % avaient eu un AVC et les autres étaient porteurs d’une série d’atteintes macrovasculaires (AOMI clinique, amputation de membre inférieur).Le critère macrovasculaire était important car aucune thérapeutique n’était encore connue pour réduire l’évolutivité macrovasculaire dans ce contexte. Nous avons pensé que la pioglitazone, qui possède des effets très bénéfiques sur l’athérosclérose, constituait un candidat très prometteur pour y parvenir.   Quel fut le déroulement de l'étude ? L’étude globale PROactive a enrôlé 5 238 patients, randomisés de manière égale entre deux groupes : pioglitazone et placebo. Nous avons présenté à l’AHA 2005 les résultats concernant les 2 445 patients ayant eu un IDM, car il est connu que les diabétiques de type 2 ayant souffert d’un IDM ont un risque d’accident macrovasculaire sévère, de 6 % par an (IDM, syndrome coronarien aigu, AVC, amputation) : c’est le groupe à plus haut risque dans la cohorte de PROactive. Le critère d’appréciation a été la survenue d’un accident cardiovasculaire majeur de type macrovasculaire. Ces patients ont eu de meilleurs résultats que le reste du groupe lorsqu’ils ont été traités par la pioglitazone. On a observé une réduction très significative ( près de 50 %) de tous les critères de l’étude : mortalité totale, syndromes coronariens aigus, AVC… Il faut retenir que cette étude a été conduite en Europe, réunissant 321 centres dans 19 pays, et reflète une approche européenne très performante du diabète de type 2.   Quid des effets indésirables ? Nous avons observé moins d’effets indésirables dans le groupe pioglitazone que dans le groupe témoin. La constatation d’œdèmes — et l’on sait qu’il en existe sous pioglitazone — a pu conduire à un diagnostic d’insuffisance cardiaque par les praticiens. Cependant, si les admissions pour insuffisance cardiaque ont été plus nombreuses sous pioglitazone, il n’en a pas été de même des décès liés à cette étiologie. Les œdèmes ainsi signalés ne sont pas obligatoirement en relation avec une réelle insuffisance cardiaque. À noter que selon l’AMM européenne, l’insuffisance cardiaque est une contre-indication à la pioglitazone.   La pioglitazone interfère-t-elle avec l'insuffisance cardiaque par la rétention hydrosodée ou bien sommes-nous en présence de phénomènes totalement différents ? Il y a, à mon avis, deux choses totalement différentes. La pioglitazone induit, sans discussion, une rétention hydrosodée ; chez un patient proche de l’insuffisance cardiaque symptomatique, l’induction d’une rétention hydrosodée, peut effectivement entraîner un déséquilibre. Curieusement, même chez ces patients ayant présenté des signes d’insuffisance cardiaque avec des œdèmes décrits par les investigateurs, l’évolution n’a pas été différente de ceux du groupe témoin.   On ne peut exclure que l'état des patients de l'étude était "limite" sur le plan de la fonction cardiaque : que sont-ils devenus ? En tout cas, leur évolution, en particulier sur le plan vital, n’a pas été différente, qu’ils aient été sous traitement actif ou sous placebo. Ainsi, si des signes de rétention hydrosodée ont été décrits, ils n’ont pas précipité ces patients dans l’insuffisance cardiaque fatale.   Quelle a été la base scientifique pour penser que la pioglitazone pourrait améliorer les patients sur le plan cardiovasculaire ? Nous savons qu’on obtient un effet bénéfique en réduisant les triglycérides et en augmentant le HDL-cholestérol, en modifiant la composition des LDL-C —en induisant la formation de particules de grande taille —, en diminuant l’HbA1c, l’état inflammatoire (attesté par les marqueurs) et la pression artérielle. La pioglitazone a d’autres effets que la réduction de la glycémie, notamment un effet antiathérogène.   Les patients de PROactive étaient-ils déjà sous un traitement optimal pour leur état cardiovasculaire (sartans, statines...) ? C’est une question importante : nous pensons qu’ils étaient sous un traitement presque optimal : plus de 80 % étaient sous bêtabloquants, plus de 80 % sous IEC ou sartans, plus de 60 % sous statines, plus de 90 % (autour de 97 %) sous aspirine et/ou clopidogrel, sans parler régime. Cela signifie clairement que les bénéfices liés à la pioglitazone s’ajoutent à ceux d’un traitement satisfaisant, lequel ne vient pas « diluer » les bénéfices du traitement à l’étude (comme on a pu le voir dans d’autres études récentes).   Peut-on dire aujourd'hui que tout diabétique de type 2 doit relever de la pioglitazone ? Les preuves acquises par PROactive sont que tout diabétique de type 2 ayant aussi une atteinte macrovasculaire prouvée par une complication (IDM…) devrait être sous pioglitazone. Ce traitement devrait aussi être efficace chez les patients n’ayant pas encore de complication macrovasculaire, en prévention « primaire », mais il faudra le prouver par un nouvel essai clinique avec la pioglitazone comme traitement d’attaque du diabète.   Avons-nous des preuves que la pioglitazone peut aussi améliorer/prévenir sur le plan microvasculaire ? L’essai PROactive n’a pas prévu de recherches sur tous les critères : il fallait bien faire des choix. Il est cependant assez bien connu que les autres antidiabétiques oraux (ADO) comme la metformine ou les sulfonylurées, ont un effet bénéfique sur les complications microvasculaires (rétine, rein). Il est également connu que le seul fait de diminuer la glycémie améliore les pathologies microvasculaires, mais jusqu’à présent, aucune famille d’ADO n’avait prouvé une quelconque efficacité sur les complications macrovasculaires des patients.   Chez les patients déjà traités par un ADO autre que la pioglitazone, faut-il modifier le traitement au profit de la pioglitazone ou faut-il seulement ajouter la pioglitazone ? Les preuves nous disent, après PROactive, que la pioglitazone doit être ajoutée. J’admets cependant qu’aujourd’hui, je débuterais un traitement ADO par la pioglitazone.   Y a-t-il un risque d'interactions médicamenteuses possibles en rajoutant la pioglitazone au traitement de patients déjà fréquemment polymédicamentés ? Il n’y a pas d’interactions connues avec les médicaments administrés couramment chez les diabétiques de type 2 et nous n’en avons pas constaté dans PROactive.   Quelle est la conclusion la plus importante de l'étude PROactive que vous voudriez transmettre aux cardiologues ? Chez un patient diabétique de type 2 ayant un antécédent d’IDM, pour obtenir une prévention de bonne qualité contre un accident coronarien ultérieur, un AVC ou un autre accident macrovasculaire (amputation…), il est nécessaire de le placer sous pioglitazone. C’est ce patient typique qui en bénéficiera.