Prévention cardio-vasculaire et néphroprotection - Nouvelles voies ouvertes par les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine

Microalbuminurie  : fréquence et prévalence La réduction de la microabuminurie a été démontrée pour les IEC chez des diabétiques de type 1 : réduction de la progression vers la macroalbuminurie, augmentation de la régression à la normoalbuminurie, avec un effet proportionnel à l’albuminurie de base. Chez de tels patients microalbuminuriques, la progression vers la néphropathie est de 45 % à 10 ans. Les facteurs de risque de progression naturelle de l’albuminurie sont : l’albuminurie elle-même (autoaggravation), la pression artérielle moyenne et l’HbA1c. Dans le diabète de type 2, il existe aussi un facteur familial favorisant la protéinurie. On en arrive au célèbre schéma d’Adler et coll. ; chaque année : - parmi les diabétiques sans néphropathie : 1,4 % décèdent ; 2,0 % deviennent microalbuminuriques ; - parmi les microalbuminuriques : 3,0 % décèdent ; 2,8 % deviennent macroalbuminuriques ; - parmi les macroalbuminuriques : 4,6 % décèdent ; 2,3 % ont une néphropathie avec créatinine élevée et/ou nécessitent une dialyse (mortalité annuelle = 19,2 %). Chez l’homme et surtout chez la femme, l’existence d’une HTA associée à une protéinurie multiplie par 2 à 3 la mortalité. La protéinurie est proportionnelle à la PAS, quelle que soit la fonction rénale. Les inhibiteurs du SRA, connus pour leurs effets cardio-vasculaires bénéfiques, retardent la survenue et l’évolution de la microalbuminurie. Au total, le diabète est une maladie vasculaire diffuse dont le signal d’alarme est la microalbuminurie ; c’est la cause principale d’insuffisance rénale terminale, de rétinopathie et de perte de la vue, de pathologie cardio-vasculaire (80 % des diabétiques en décèdent), de neuropathie, d’AVC et dans ces conditions, il faut se battre sur tous les fronts. Les inhibiteurs du SRA, les ARA II en particulier, sont des instruments de choix : efficacité documentée et  excellente tolérance.   Place des ARA II en prévention rénale et cardio-vasculaire chez les diabétiques Le diabète de type 2 représente 90 % des cas de diabète. Jusqu’à 40 % de ces patients développent une néphropathie, dont 25 à 40 % auront une insuffisance rénale terminale (IRT) irréversible, nécessitant la dialyse. Dans cette situation, près de 40 % vont mourir dans les 2 ans, principalement de cause cardio-vasculaire. Surtout, près de 30 % des diabétiques de type 2, nouvellement diagnostiqués comme tels, ont déjà une protéinurie, dont un quart une néphropathie diabétique patente. La microalbuminurie est un facteur de risque indépendant de mortalité. Ainsi, la microalbuminurie : - est prédictrice de la macroalbuminurie chez le diabétique ; - est associée à d’autres facteurs de risque cardio-vasculaire ; - prédit une mortalité précoce cardio-vasculaire et générale accrue ; - témoigne d’une altération vasculaire diffuse, non limitée au glomérule. À noter que 50 % des diabétiques de type 2 ont une complication micro -ou macrovasculaire au moment du diagnostic. La microalbuminurie se définit par une protéinurie de 30 à 300 mg/24 h, ou bien 20 à 200 µg/min sur les 12 heures de veille, ou encore 15 à 150 µg/min sur les 12 heures de nuit, ou, sur un échantillon d’urine > 35 mg d’albumine par gramme de créatinine chez l’homme, > 25 mg/g chez la femme. La microalbuminurie est corrélée à un profil lipidique délétère chez l’hypertendu et aussi à une augmentation de l’épaisseur intima-media carotidienne. Au plan mécanistique, les ARA II inhibent les effets de l’angiotensine II, aboutissant à contrer l’hyperfiltration glomérulaire induite par la vasoconstriction de l’artériole efférente du glomérule, réduisant ainsi la pression intraglomérulaire et l’albuminurie. Les bénéfices des ARA II sur la néphropathie diabétique ont été établis : - étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependant diabetes mellitus with the Angiotensin II Antanonist Losartan) : réduction de 16 % du critère composite « doublement de la créatinine ou insuffisance rénale terminale ou décès » à 3,4 ans ; - étude IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) réduction de 20 % contre placebo et de 23 % contre amlodipine à 2,6 ans. En cas de microalbuminurie chez le diabétique de type 2, l’étude IRMA 2 (IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria) montre une réduction de la survenue de la protéinurie clinique de 39 à 70 % selon la dose d’ARA II, à 2 ans. Mais le bénéfice des ARA II dépasse le rein : ils diminuent de 32 % le risque d’insuffisance cardiaque à 4 ans chez les diabétiques de type 2. L’arrivée de l’olmésartan n’est pas superflue : il est expérimentalement néphroprotecteur de manière dose–dépendante.   ROADMAP ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Study) cherche à évaluer les effets de l’olmésartan en prévention ou pour retarder le déclenchement de la microalbuminurie chez les diabétiques de type 2 avec au moins un facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire, et normoalbuminuriques. Ce vaste essai conduit sur 5 ans incluera 4 400 patients (cf Cardiologie Pratique n° 706).   La protection des organes cibles chez l’hypertendu On sait que, chez l’hypertendu, la survie est lourdement grevée par l’existence d’une HVG. Le traitement antihypertenseur réduit l’HVG, mais de nombreuses études ont été réalisées sur de courtes périodes et avec peu de patients ; tous les antihypertenseurs sont efficaces, sauf le minoxidil et l’hydralazine. La corrélation entre la réduction de la PA et l’HVG est faible. L’augmentation de la masse VG a deux composantes : l’hypertrophie musculaire et la fibrose. L’hypertrophie musculaire nécessite un stress mécanique, est modulée par des facteurs non mécaniques (hormones, sel, gènes…) et peut commencer à régresser en quelques semaines sous traitement. La fibrose (> 6 % et jusqu’à 30 % de la masse VG) est indépendante du stress mécanique, est influencée par l’angiotensine II, l’aldostérone, et sa régression peut nécessiter des mois, voire plus. Il a été montré une régression de la fibrose myocardique sous ARA II à 1 an. Le stress mécanique dépend de la PA centrale (résistances, rigidité artérielle, onde de réflexion), de la variabilité de la PA (charge moyenne des 24 h, pics…). L’HVG régresse sous traitement de la PA, avec une bonne corrélation avec la MAPA (SAMPLE, PICXSEL, PIUMA) et/ou avec la PA casuelle (CATCH, PICXSEL, PIUMA). Existe-t-il une action drogue-spécifique sur l’HVG ? Les études disponibles privilégient les IEC et les ARA II au détriment des bêtabloquants et des diurétiques, mais la méthodologie est souvent imparfaite et des études bien conçues et dotées de la puissance statistique suffisante manquent. L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension) a montré un net avantage à l’ARA II comparativement à l’aténolol pour une réduction identique de la PA, ce qui confirme la notion d’effet non barométrique au bénéfice de l’ARA II. Il faut encore des études précises sur l’effet des différents antihypertenseurs sur l’HVG, facteur de morbi-mortalité cardio-vasculaire, avec une méthodologie adéquate et un nombre de patients correct (150 à 200 par groupe dans les études échographiques), une durée suffisante, (au moins 12 mois) et indexées sur la MAPA et la PA centrale. C’est ainsi que les bénéfices spécifiques des médicaments seront enfin évalués. Congrès CVCT (2nd Global CardioVascular Clinical Trialists Forum) mars 2005, Cannes. Session organisée par les  laboratoires Sankyo et Merck–Lipha sous la présidence de A. Mimran (Montpellier) et M. Marre (Paris)