Prévention de la thrombose artérielle chez le diabétique : traitement par inhibiteur plaquettaire per os

Il n’y a actuellement pas de place spécifique pour la bithérapie aspirine + clopidogrel chez le diabétique, autre que celle admise dans certaines phases de la maladie coronaire athéroscléreuse, que le malade soit diabétique ou non. Il n’y a pas de contre-indication spécifique au malade diabétique. Si des études fondées sur des critères biologiques suggèrent une hyperactivité plaquettaire, de mécanisme encore non clairement élucidé, et de possibles états de moindre réponse au traitement inhibiteur plaquettaire, aucune étude clinique n’a validé une thérapeutique antiplaquettaire spécifique au malade diabétique, au long cours, éventuellement adaptée à un test biologique.   Les plaquettes, un acteur essentiel de la thrombogenèse Le diabète sucré entraîne un risque accru de pathologie des artères de grande taille (macro-angiopathie). Les plaquettes sont considérées, de manière générale, comme un acteur essentiel de la thrombogenèse artérielle et sont, peut-être, impliquées dans l’athérogenèse à côté d’autres facteurs. Certains arguments plaident en faveur de l’implication des plaquettes dans la macroangiopathie diabétique, résultante d’une athérosclérose accélérée(1,2). La réactivité exagérée du système hémostatique au cours du diabète a fait l’objet de travaux depuis les années 1970(3,4) et peut être considérée comme probable. Elle touche tous les secteurs du système, et pas seulement l’hémostase primaire(5), et a vraisemblablement des points communs avec ce qui est observé au cours du syndrome métabolique(6). Les mécanismes moléculaires et cellulaires de cette hyperréactivité restent toutefois mal compris. Il n’y a aujourd’hui aucune exploration biologique de l’hémostase au cours du diabète qui permette de juger de la nécessité de prévenir la thrombose et d’en déterminer les modalités. La pathogenèse de la microangiopathie diabétique n’est toujours pas bien connue, mais ferait intervenir des mécanismes au moins partiellement différents ; sa prévention ne peut pas être assurée par un traitement antiplaquettaire(7,8).   Indications des antiplaquettaires Les inhibiteurs plaquettaires sont utilisés pour la prévenir la thrombose artérielle compliquant l’athérosclérose ; dès lors qu’elle est symptomatique, une monothérapie au long cours est indiquée. L’association la plus utilisée actuellement est aspirine + clopidogrel après implantation d’une prothèse endocoronaire et/ou au cours d’un syndrome coronaire aigu et dans les mois qui suivent. Les indications des inhibiteurs plaquettaires sont synthétisées dans le 7e consensus nord-américain de l’ACCP (tableau 1)(9) ainsi que dans le consensus de la Société européenne de cardiologie(10). Le risque hémorragique est globalement modeste mais difficile à gérer en cas d’acte avec effraction vasculaire, en raison de l’absence d’antidote simple et bien validé(11) ; ils doivent être utilisés avec prudence en cas d’antécédent ou de tendance hémorragique cliniquement identifiable (ce qui est rare)(12). Bénéfices du traitement antiplaquettaire Les bénéfices du traitement antiplaquettaire ont été précisés dans le cadre de la métaanalyse de l’Antithrombotic Trialists Collaboration, actualisée en 2004 et incluant environ 135 000 patients(13). Le critère de jugement principal était un critère combiné, décès de cause cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou hémorragique non mortel, infarctus du myocarde (IDM) non mortel. Comparativement au groupe témoin, le traitement antiplaquettaire permet de diminuer très significativement la survenue du critère combiné (10,7 vs 13,2 %). Dans l’ensemble, la mortalité de cause cardiovasculaire est réduite d’un sixième, les AVC non mortels d’un quart, les IDM non mortels d’un tiers. En revanche, les hémorragies intracrâniennes (HIC), qui sont prises en compte dans le critère AVC, sont augmentées de 22 % (IC 95 % : 3 à 44 %), et les hémorragies graves extracrâniennes sont augmentées d’environ 50 %. Les recommandations prônent la prudence Les recommandations générales en prévention primaire restent prudentes, le risque d’événement indésirable grave pouvant contrebalancer le bénéfice(9). Cinq études ont fait l’objet d’une revue méthodique avec métaanalyse en 2002(14), suivie de recommandations concernant la prescription de l’aspirine en prévention primaire des événements cardiovasculaires(15). Le traitement par aspirine réduit significativement la survenue des événements cardiaques (critère combinant mortalité de cause cardiaque et IDM non mortels), mais pas celle des AVC ischémiques, ni de la mortalité globale ; en revanche il augmente le risque d’HIC (rapport des cotes : 1,4) ainsi que les hémorragies digestives majeures (rapport des cotes : 1,7). Le seuil de prescription d’aspirine en prévention primaire proposé par l’American Heart Association en 2002 est un risque coronaire de 1 % par an, qui est en accord avec les recommandations des experts travaillant sous l’égide de l’ACCP. Dans les essais de prévention primaire, la durée maximale de traitement n’est au plus, que de quelques années ; il n’y a toutefois pas d’argument pour penser qu’il existe une atténuation de l’effet antithrombotique avec le temps (sur une durée d’observation de 3 à 4 ans).   Les recommandations générales s’appliquent-elles aux diabétiques ? Les recommandations professionnelles sont d’utiliser un inhibiteur plaquettaire (en premier lieu l’aspirine) en prévention secondaire des événements liés à une thrombose compliquant l’athérosclérose, que le malade soit ou non diabétique. En effet, la métaanalyse des inhibiteurs plaquettaires des ATTC n’a pas mis en évidence de manque d’efficacité chez les diabétiques, dans une analyse a posteriori, concernant les sous-groupes de diabétiques inclus dans les essais thérapeutiques(13). Les études récentes ont inclus des proportions variables de diabétiques (et selon des définitions pas toujours explicites et une rigueur probablement modeste) : • 20 % dans CAPRIE(16) : une étude a posteriori concernant les diabétiques de l’étude CAPRIE suggère un bénéfice plus net de clopidogrel comparativement à l’aspirine dans cette population, sur le critère combiné incluant la mortalité de cause cardiovasculaire, les IDM et AVC, les réhospitalisations pour ischémie ou saignements(17) ; • moins de 10 % dans les études de prévention primaire telles que celle des médecins britanniques, des médecins étatsuniens, et l’étude HOT ; •nettement plus élevée dans MATCH(18) et CHARISMA(19) du fait de leur conception : malades considérés comme à risque (bithérapie vs monothérapie, soit clopidogrel, soit aspirine) ; ces études ne sont pas en faveur de la bithérapie au long cours. La seule étude spécifique aux malades diabétiques (ETDRS) n’avait pas pour objectif principal la prévention des manifestations cliniques de la macroangiopathie(20). Un tiers environ des malades inclus ont été classés comme diabétiques de type 1, un autre tiers de type 2, et le tiers restant n’a pas été classé de manière tranchée. Le traitement IFP étudié consistait en 2 comprimés de 325 mg d’aspirine par jour, avec un suivi programmé d’au moins 5 ans. L’estimation du risque relatif de mortalité chez les malades du groupe aspirine est de 0,91 (IC95 % : 0,75 à 1,11), et d’IDM de 0,83 (IC 95 % : 0,66 à 1,04). Dans une récente analyse de sous-groupe de l’étude italienne de prévention primaire PPP, la protection conférée globalement par aspirine vis-à-vis des accidents ischémiques et de la mortalité cardiovasculaire n’est pas observée chez les diabétiques(21). Colwell resitue toutefois ces résultats dans le contexte des études de prévention primaire (jamais spécifiquement consacrées au diabète) et souligne la cohérence de la tendance en faveur de l’effet bénéfique d’un traitement par aspirine, en considérant l’événement qui semble le plus sensible à cet effet, l’IDM (tableau 2)(22). Une étude clinique de prévention primaire chez le diabétique est en cours, A Study of Cardiovascular Events in Diabetes, qui pourrait apporter confirmation. Les diabétiques répondent-ils au traitement aussi bien que les non-diabétiques ? Des études fondées sur des tests de biologie clinique ont suggéré que les diabétiques seraient moins sensibles au traitement antiplaquettaire ; elles concernent l’aspirine(23-25) de même que le clopidogrel en association avec l’aspirine(26). Une étude marseillaise ayant évalué la bithérapie antiplaquettaire dans les syndromes coronaires aigus sans sus-décalage du segment ST avec angioplastie + endoprothèse coronaire a montré une association entre la réponse biologique (agrégation photométrique classique) et l’évolution clinique à 1 mois ; cependant, la variabilité de la réponse n’est pas associée à l’état diabétique (26 diabétiques sur une population totale de 106)(27). Il a été montré qu’une dose quotidienne liminaire de 50 mg d’aspirine diminue la biosynthèse in vivo du thromboxane de 80 % chez le diabétique, de manière comparable à celle qui est observée chez le non-diabétique(28).   Conclusion   La plupart des experts estiment qu’il n’y a pas d’argument fort faisant craindre que les diabétiques ne recueillent pas le bénéfice du traitement antithrombotique par les inhibiteurs plaquettaires. Toutefois, il existe des éléments de preuve biologiques, controversés, pour associer l’état diabétique à une moindre réponse (biologique) au traitement IFP. Il ne semble pas exister un risque hémorragique oculaire dû au traitement IFP, et propre au diabétique (du fait de la rétinopathie). Les données existantes permettent de classer les diabétiques, du moins une partie d’entre eux, dans une catégorie à risque suffisamment élevé pour envisager un traitement par aspirine en prévention primaire ; cette prévention semble surtout efficace vis-à-vis de l’IDM. Cependant un traitement prolongé par aspirine a un coût incompressible en termes d’effets indésirables, principalement saignements gastriques et hémorragies intracrâniennes. Enfin, il n’y a pas eu, chez les diabétiques, d’étude de comparaison directe de doses d’aspirine, de sorte que la dose optimale n’est toujours pas bien définie(30). Il est raisonnable d’utiliser la posologie la mieux étudiée, en accord avec les recommandations internationales, soit 75 mg/jour en prévention primaire. Concernant le clopidogrel, il n’y a pas d’indication spécifique au diabétique à une bithérapie aspirine + clopidogrel au long cours, et la meilleure indication reconnue de la monothérapie par clopidogrel est représentée par les contre-indications de l’aspirine, hormis la grossesse et l’apparition (rare) d’une tendance hémorragique (syndrome cutanéo-muqueux type défaillance de l’hémostase primaire). Remerciements : à Olivier Ziegler (PU-PH diabétologie-nutrition ; CHU de Nancy ; faculté de médecine, UHP-Nancy 1) pour sa relecture du manuscrit.