Quand et comment débuter un traitement médicamenteux chez le diabétique de type 2 ?

On compte actuellement en France 2 millions de diabétiques connus auxquels s’ajouteraient 500 000 cas de diabète méconnus ; le nombre de diabétiques augmenterait de 3 % par an. Le risque de maladie coronarienne dans cette population est 3 à 4 fois plus important. Avant l’apparition du diabète, il existe une phase plus ou moins longue d’insulinorésistance ; la glycémie commence à s’élever quand apparaît une insulinopénie. Il faut donc commencer suffisamment tôt les traitements pour préserver le plus longtemps la fonction insulinosécrétrice du pancréas. Cinq classes médicamenteuses hypoglycémiantes sont à notre disposition.   Quel objectif glycémique ? L’équilibre glycémique est évalué grâce au dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) mesurée tous les 2 mois. L’UKPDS, étude de suivi prospective comparant un traitement dit intensif au traitement conventionnel, a montré qu’une baisse de 1 % de l’HbA1c permet de réduire de 30 % le risque de microangiopathie (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) et d’artérite des membres inférieurs. Le risque de coronaropathie était diminué de 16 %, à la limite de la significativité. L’objectif actuel est une HbA1c ≤ 6,5 % (selon l’ANAES) ou 7 % (selon l’ADA), pour assurer une protection contre la microangiopathie, mais également la macroangiopathie. Les objectifs d’équilibre glycémique doivent sûrement être abaissées en proposant de débuter les traitements médicamenteux dès que l’HbA1c dépasse 6 % et d’entreprendre une escalade thérapeutique dès que l’HbA1c dépasse 7 %.   Quels sont les médicaments disponibles ? Nous disposons actuellement de cinq classes d’hypoglycémiants oraux dans le diabète de type 2. Les biguanides Le chef de file est la metformine ; elle diminue l’insulinorésistance hépatique et musculaire. Sa puissance d’action se situe entre 1 et 1,5 point d’HbA1c. Elle a l’avantage de ne pas induire d’hypoglycémie et d’avoir une action d’épargne insulinique. Elle peut être associée à l’insuline, permettant ainsi une diminution des doses d’insuline injectée. Elle peut être considérée comme le médicament de première intention. Son inconvénient est son intolérance digestive (nausées, diarrhée, douleur épigastrique, voire vomissement). Une meilleure tolérance est possible en prescrivant des doses progressives et en conseillant de prendre les comprimés en milieu ou en fin de repas. Son principal risque est l’acidose lactique, certes exceptionnelle mais gravissime, entraînant le décès dans 50 % des cas. Toute situation à l’origine d’anoxie tissulaire, en particulier l’insuffisance rénale et cardiaque, contre-indique la prescription de biguanides. Ils devront également être arrêtés avant toute anesthésie générale et avant tout examen radiologique comportant une injection d’iode. Les sulfamides hypoglycémiants Ils agissent en stimulant l’insulinosécrétion et diminuent l’hyperglycémie chronique. Leur puissance d’action se situe entre 1 et 1,5 point d’HbA1c. L’administration en 1 ou 2 prises est à privilégier pour améliorer l’observance. Il faut, avant toute prescription, évaluer le rapport bénéfice/ risque, en particulier, chez le sujet âgé, commencer par des posologies faibles, en augmentant progressivement, et recommander la pratique de l’autosurveillance glycémique. Les effets secondaires sont surtout les hypoglycémies, quel que soit le sulfamide utilisé, qui peuvent être graves, surtout chez le sujet âgé. On note également une prise de poids de 2 à 5 kilos. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases Ils diminuent l’absorption des glucides et les glycémies postprandiales. Leur puissance d’action est faible, autour de 0,5 point d’HbA1c. Leur tolérance digestive est médiocre (flatulences, douleurs abdominales, diarrhée), responsable d’une mauvaise observance. Il est recommandé de les donner à doses progressives de 50 mg par jour jusqu’à un maximum de 100 mg trois fois par jour. Ils doivent être pris en début de repas. Ils peuvent être associés aux autres classes thérapeutiques. Les glinides Ils agissent de manière similaire aux sulfamides hypoglycémiants en stimulant l’insulinosécrétion. Leur action est plus courte et ils agissent préférentiellement sur les glycémies postprandiales. Ils entraînent moins d’hypoglycémie. Ils sont intéressants chez le sujet âgé, chez l’insuffisant rénal. Leur intérêt essentiel réside dans l’introduction précoce d’un traitement insulinosécréteur sans risque d’hypoglycémies. Leur inconvénient est la nécessité d’une prise à chaque repas, ce qui n’est pas gênant en début de maladie où l’on veut contrôler les excursions glycémiques postprandiales du matin et du soir. Dans les stades plus avancés, une multiprise est nécessaire pour être au moins aussi efficace que les sulfamides hypoglycémiants en prise unique ou en deux prises. Les glitazones Ce sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPARg, sur lesquels ils se fixent, surtout aux niveaux des adipocytes, mais également au niveau musculaire, hépatique et de la cellule bêta. Les glitazones augmentent l’insulinosensibilité musculaire et ont une action synergique avec la metformine dans la diminution de l’hyperproduction hépatique du glucose. Leur puissance d’action se situe autour de 1 point d’HbA1c. Leur action est progressive et demande plusieurs mois pour atteindre une efficacité maximale. Elles ont un effet bénéfique sur les facteurs de risque cardio-vasculaire (diminution de la pression artérielle, des triglycérides, diminution des LDL petites et denses, diminution de la graisse viscérale, entre autres) mais sont souvent associées à une augmentation du poids de 2 à 5 kg. Leur principal effet secondaire est une rétention hydrosodée pouvant être responsable d’insuffisance cardiaque et majorée par un traitement insulinique concomitant. Pour cela, l’insuffisance cardiaque quel qu’en soit le stade est une contre-indication des glitazones ; il en est de même de l’association à l’insuline. L’AMM actuelle concerne uniquement l’association aux sulfamides ou à la metformine. Les glitazones peuvent être prescrits aussi en monothérapie, mais ne sont pas remboursés. Stratégie thérapeutique   Les recommandations de l’ANAES Les recommandations actuelles de l’ANAES préconisent en premier lieu une amélioration de l’équilibre alimentaire (perte de poids de 5 à 10 % par diminution des graisses saturées d’origine animale, des boissons alcoolisés et des sodas) et une augmentation de l’activité physique (très efficace mais pas toujours simple à réaliser, nécessitant une activité modérée 30 minutes 5 fois par semaine). L’ANAES propose ensuite une stratégie d’empilement des médicaments à partir d’un seuil d’HbA1c de 6,5 % : - soit la metformine quand l’index de masse corporelle est > 28 kg/m2, - soit la metformine et un sulfamide lorsque l’IMC est < 28 kg/m2. La monothérapie doit être poursuivie jusqu’à la posologie maximale, avant de passer à une bithérapie. Cette bithérapie s’impose quand l’HbA1c est > 8 %. Elle est laissée à l’évaluation du rapport bénéfice/risque par le prescripteur lorsque l’HbA1c se situe entre 6,5 et 8 %. De même, en cas d’échec aux doses maximales (15 mg de glibenclamide, 2 550 mg de metformine), l’insulinothérapie doit être discutée. Elle est laissée à l’appréciation du prescripteur lorsque l’HbA1c se situe entre 6,5 et 8 %. Les stratégies plus modernes Cette stratégie, basée sur les résultats de l’étude UKPDS, paraît aujourd’hui dépassée : un traitement débuté plus tôt permettra de maintenir un équilibre glycémique satisfaisant, avec des thérapeutiques comportant peu de risques. Par ailleurs, des associations médicamenteuses plus précoces, à faible dose, mais synergiques, paraissent plus efficaces que les monothérapies conduites jusqu’à la dose maximale. Ainsi, on pourrait recommander la prescription de metformine dès le diagnostic de diabète, même si l’HbA1c est < 6,5 % (à ce stade, il existe déjà une perte de 50 % de la fonction insulinosécrétoire) sans risque d’hypoglycémie et, en cas d’intolérance, on pourrait proposer de l’acarbose. Si l’HbA1c demeure > 6,5 %, une association devrait être proposée soit avec une glitazone, soit avec un sulfamide ; si l’HbA1c reste ≥ 7 %, une trithérapie par metformine, sulfamide et glitazone devrait être proposée (pas d’AMM dans cette indication). L’insuline, en association avec des hypoglycémiants oraux, serait indiquée si la glycémie à jeun reste > 1,6 g/l et/ou l’HbA1c est ≥ 8 %. L’objectif est de maintenir une HbA1c < 7 %.   En bref   L’enjeu actuel du traitement du diabétique de type 2 est de ne pas commencer trop tard, l’objectif thérapeutique doit être revu à la baisse, sans oublier la correction des facteurs de risque cardio-vasculaire.