Qu’attendez-vous du blocage du SRAA au XXIe siècle ?

        L’angiotensine II augmente le stress oxydant C. Thuillez a rappelé que la production de radicaux libres entraîne une dysfonction endothéliale avec diminution de la production de NO. Des facteurs de risque cardio-vasculaire classiques (HTA, diabète, hypercholestérolémie), on aboutit à la dysfonction endothéliale qui, elle-même, conduit à l’adhésion de monocytes, à l’inflammation puis à la prolifération cellulaire et, enfin, à l’athérosclérose. La dysfonction endothéliale conduit à augmenter la rigidité artérielle et le risque cardio-vasculaire.   Comment différencier les sartans ? Les sartans peuvent se différencier selon leur sélectivité pour les AT1 récepteurs, la caractérisation du type d’antagonisme qui peut être compétitif ou non : un sartan est dit insurmontable si l’augmentation d’angiotensine II n’arrive pas à déplacer le sartan de son récepteur. Le losartan et l’éprosartan sont compétitifs alors que le valsartan, le candésartan, le telmisartan, l’irbésartan et l’olmésartan sont non compétitifs. L’olmésartan a ainsi un effet durable, un effet dose-dépendant sur la pression artérielle, un effet antioxydant (diminution de la concentration de TNF a, marqueur du stress oxydant, et ceci sans modification du LDL cholestérol). L’olmésartan permet une observance globalement excellente : à un an les patients sous sartan continuent à prendre leur traitement dans plus de 60 % des cas versus 40 % en cas de traitement diurétique.   Chaque millimètre compte P. Poncelet a rappelé les données épidémiologiques reliant le niveau tensionnel aux complications cardio-vasculaires, y compris dans la population considérée comme normale (Framingham). Cela a conduit à des recommandations par les sociétés savantes : le JNC VII considère que la pression artérielle normale est < 120/80 et que le but des traitements est d’atteindre des chiffres de PAS < 140. L’étude des « Trialist collaboration » a permis de démontrer le bénéfice du traitement antihypertenseur qui se traduit par une réduction des AVC de 20 %, de l’ischémie coronaire de 19 %, de ces deux critères combinés de 15 % et de l’insuffisance cardiaque de 22 %. D’autres études ont démontré cet adage « chaque millimètre compte », qu’il s’agisse de la valeur nocturne enregistrée par MAPA pour l’étude SYST-EUR ou de l’évaluation par automesure.   Une démonstration par les grands essais • Dans ALLHAT, les IEC et les calcium-bloqueurs ne font pas mieux que les diurétiques car le niveau tensionnel est comparable. • Dans VALUE, l’association valsartan-diurétique ne prouve pas sa supériorité par rapport à l’amlodipine-diurétique qui fait mieux, cette dernière association entraînant l’abaissement tensionnel le plus significatif (chaque millimètre compte !) • P. Poncelet a démontré que l’abaissement tensionnel était validé par d’autres critères que les chiffres de PA : - dans l’étude LIFE, la masse ventriculaire gauche diminue la première année sous losartan et c’est là que l’on constate la diminution la plus marquée de pression artérielle ; - dans l’étude SMILE, le fosinopril, qui abaisse plus la pression artérielle, permet de sauver des vies dans le postinfarctus ; - dans l’étude HOPE, la sous-étude basée sur la MAPA démontre que le bénéfice est obtenu lorsqu’on abaisse au mieux la PA ; - dans PROGRESS, l’abaissement du risque d’AVC est constaté dans le groupe recevant l’association perindopril et indapamide.   La place de l’olmésartan (Olmetec®) Cette molécule a fait l’objet d’un ambitieux programme de développement. Dans une première étude incluant 600 hypertendus, l’olmésartan à 20 mg a été comparé au losartan 50 mg, au valsartan 80 mg et à l’irbésartan 150 mg. La PAD est plus abaissée avec l’olmésartan (– 11,5 mmHg) qu’avec le losartan (– 8,2 mmHg), le valsartan (– 7,9 mmHg) et l’irbésartan (– 9,9 mmHg). Tous ces éléments sont significativement en faveur de l’olmésartan avec un bénéfice également obtenu sur la PAS, mais ici sans différence statistiquement significative. De plus, le taux de répondeurs est plus élevé qu’avec les trois autres comparateurs et la tolérance est identique. Une deuxième étude a comparé l’olmésartan 20 mg et le candésartan 8 mg chez 643 patients. À 8 semaines, l’olmésartan est plus efficace sur l’abaissement de la PAD et de la PAS à tolérance égale.   Quels bénéfices au-delà de la baisse de la PA ? T. Denolle a rappelé que le plus important pour réduire la mortalité cardio-vasculaire de l’hypertendu est de faire diminuer les chiffres tensionnels (métaanalyse du Lancet 2003). Dans la prévention des AVC, les calcium-bloqueurs sont supérieurs aux bêtabloquants, aux diurétiques et aux IEC. À l’opposé, dans la prévention de l’insuffisance cardiaque, les anticalciques sont moins efficaces que les IEC ou l’association diurétique et bêtabloquant.   Place des ARA II Si les sartans ne diffèrent pas des autres antihypertenseurs en termes d’action sur la mortalité, ils font, en revanche, mieux sur la réduction des AVC : dans l’étude LIFE, à baisse de pression artérielle presque comparable, le losartan entraîne une réduction des AVC de 25 %. LIFE est ainsi la première étude à avoir démontré le bénéfice d’une classe thérapeutique. De plus, on constate une diminution de 25 % de l’apparition des nouveaux cas de diabète. Dans l’étude VALUE, on observe une grande différence tensionnelle entre les deux groupes traités (jusqu’à 4 mmHg), mais le valsartan entraîne une diminution de 23 % de l’incidence des nouveaux diabètes, ce qui ne peut pas être expliqué par la baisse tensionnelle.   Une néphro-protection • Dans IRMA 2, à baisse tensionnelle égale et après ajustement des chiffres tensionnels, on observe une réduction du risque relatif de progression de la microalbuminurie dans la néphropathie diabétique chez les patients traités par irbésartan. • Les études IDNT et RENAAL ont également démontré un retard dans l’aggravation de l’insuffisance rénale.   ROADMAP, un vaste essai de prévention européen ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminaria Prevent Study) est une étude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée en double aveugle contre placebo, qui inclura 4 400 patients présentant un diabète de type 2 et au moins un facteur de risque cardio-vasculaire supplémentaire : HTA, obésité, tabagisme ou dyslipidémie. Ces patients, traités par 40 mg d’olmésartan, seront suivis pendant 5 ans. L’objectif principal de ROADMAP est d’évaluer la différence en termes d’incidence et de délai d’apparition de la microalbuminurie entre le groupe recevant l’olmésartan et le groupe placebo. Les objectifs secondaires incluent la morbi-mortalité cardio-vasculaire, les événements rénaux et la rétinopathie.   Au total Le blocage du système RAA au XXIe siècle peut être envisagé par la place privilégiée des AT1 bloqueurs dont l’efficacité et la tolérance sont soulignées. L’olmésartan se caractérise par sa grande affinité vis-à-vis des récepteurs AT1 et par une longue durée d’action puisque, à l’issue de la 24e heure suivant son administration, l’olmésartan continue à bloquer près de 75 % de la réponse pressive de l’angiotensine II chez le volontaire sain. L’absence d’interférence avec le système des cytochromes P450 laisse entrevoir la possibilité de coprescription sans interaction avec beaucoup d’autres médicaments. L’olmésartan se caractérise par sa puissance antihypertensive et sa très bonne tolérance, qui autorisent une association possible avec d’autres antihypertenseurs. Deuxième laboratoire pharmaceutique japonais et 18e au rang mondial, Sankyo Pharma France propose désormais un éventail complet de traitements de qualité, notamment pour l’HTA, et un portefeuille de produits futurs innovants pour les médecins généralistes et les cardiologues. Sankyo Pharma France se pose ainsi en véritable partenaire dans les domaines de la cardiologie et du métabolisme pour les années à venir. Merck Lipha Santé, 18e laboratoire pharmaceutique français, a des produits qui couvrent quatre domaines thérapeutiques — cardio-vasculaire, diabétologie/endocrinologie, dermatologie, alcool et dépendance. Merck Lipha Santé poursuit ainsi son engagement auprès du corps médical en étant fidèle à sa vocation : « permettre au patient de vivre mieux »