Quel hypolipidémiant chez le coronarien ?

La prescription de statine est incontournable Cet énoncé n’appelle pas la discussion mais le commentaire. Dans l’état actuel de nos connaissances, telles que récapitulées par une récente métaanalyse, seules les statines peuvent se prévaloir, en prévention secondaire, d’une réduction significative de morbi-mortalité. Aucune des autres classes thérapeutiques testées n’a pu objectiver en prévention secondaire (ni a fortiori en prévention primaire) de réduction de mortalité, pas plus les fibrates que les résines, l’acide nicotinique, les acides oméga 3 ou l’ézétimibe (tableau). Remarquons au demeurant que, dans cette métaanalyse, la diététique seule, en prévention secondaire, n’a pas non plus démontré une réduction de mortalité. Les raisons de ces résultats négatifs sont cependant différentes : En ce qui concerne les fibrates, de nombreux essais thérapeutiques ont été menés, nous disposons donc de banques de données consistantes ; leurs analyses retrouvent un effet « authentiquement » non significatif ; en y regardant bien on ne dégage même pas une tendance… Ce constat vaut également pour l’acide nicotinique. En ce qui concerne les résines (cholestyramine) et les oméga 3, la non-significativité du résultat tient peut-être, et même probablement pour les résines, à un dimensionnement insuffisant des essais thérapeutiques. Enfin, l’ézétimibe, récemment commercialisé, n’a pas pour l’instant fait l’objet d’études comparatives de morbi-mortalité. Rappelons que, même si l’efficacité de cette molécule est indiscutable sur les taux sanguins de LDL-cholestérol, en monoprescription ou en coprescription avec une statine, ce résultat biologique intéressant n’est pas synonyme de réalité du service rendu à nos patients. Seule une étude de morbi-mortalité serait convaincante. Espérons que ses résultats ne tarderont pas trop. La prescription de statine est donc incontournable, le bénéfice en est consistant. Dans cette métaanalyse (Arch Intern Med 2005 ; 165 : 725-30), le risque relatif était de 0,78 au bénéfice des statines, soit 22 % de réduction de mortalité, ce chiffre étant obtenu par comparaison d’un nombre important d’événements mortels (972 dans le groupe statines versus 1 242 dans le groupe placebo). Ce constat consensuel et robuste laisse néanmoins place à quelques questions.   Quand débuter les statines ? Dès l’établissement du diagnostic de maladie coronaire, y compris à la phase aiguë d’un syndrome coronaire. Cette « urgence » n’est pas réellement liée à un effet bénéfique immédiat des statines ; l’idée qu’elles « stabiliseraient » la plaque d’athérome quelques heures après l’ingestion du premier comprimé est probablement quelque peu naïve. En revanche, l’instauration de ce traitement dès la phase aiguë, à égalité avec les autres grandes catégories de médicaments que le coronarien devra prendre toute sa vie, est la meilleure façon de « sacraliser » cette prescription, d’augmenter l’observance à long terme et de couper court aux interrogations malencontreuses de certains patients par rapport à la classe des statines comme cela a pu se produire il y a quelques années.   À quelle dose ? La relation effet/dose est solidement établie jusqu’au seuil de 1 g/l de LDL-cholestérol. Certaines études pourraient inciter à rechercher un abaissement encore plus important du LDL-cholestérol. Elles méritent à mon sens confirmation, notamment en matière de rapport bénéfice/risque sur la longue durée aussi bien des très fortes doses de statines que des taux très bas de LDL-cholestérol. À cet égard, la réduction de mortalité cardiovasculaire ne peut être prise en compte sur la longue durée que si elle s’accompagne d’une réduction de la mortalité totale. Rappelons une évidence de bon sens : même dans une population vieillissante, les coronariens continuent à mourir principalement du cœur ! Si l’on réduit la mortalité cardiovasculaire sans réduire la mortalité globale, on ne peut échapper à la crainte d’effets indésirables « systémiques », soit de ces très fortes doses de statines, soit de ces taux extrêmement bas de LDL-cholestérol observés chez certains patients (des taux de LDL devenus sous traitement inférieurs aux taux de HDL ne sont plus exceptionnels). Le banc d’essai privilégie donc pour l’instant la valeur cible de 1g/l.   Que faire en cas d’intolérance notamment hépatique ou musculaire ? Une réduction de posologie ou un changement quelque peu empirique de molécule au sein de la classe des statines peut parfois résoudre le problème lorsque l’intolérance clinique ou biologique a été « mineure ». Dans les cas fort heureusement rares d’intolérance majeure, les résines type cholestéramine me paraissent l’alternative la plus proche de la validation ; la mise en œuvre pratique du traitement, souvent médiocrement toléré au plan digestif, reste cependant problématique. Les fibrates ne sont pas une alternative, surtout lorsque l’intolérance aux statines a été musculaire ; ils partagent avec les statines la même toxicité musculaire sans offrir une contrepartie d’efficacité. L’ézétimibe est bien entendu une alternative séduisante, cette molécule étant efficace sur les chiffres biologiques et souvent bien tolérée ; rappelons qu’il n’y a, à ce jour, aucun argument d’efficacité clinique.   En pratique : comment débuter le traitement ? Quelle posologie ? Quelle molécule ? Il s’agit-là d’une question centrale non pas tant pour nos patients que pour nos partenaires de l’industrie. Tout schéma thérapeutique amenant le LDL-cholestérol à un 1 g/l et étant bien toléré cliniquement et biologiquement est un bon schéma. Je caricaturerai deux schémas thérapeutiques assez fréquemment observés sans marquer de préférence : - le schéma « incisif » : prescription au décours d’un syndrome coronaire aigu d’une posologie forte d’emblée d’une statine  « de deuxième génération », par exemple l’atorvastatine 80 mg, molécule ayant fait l’objet le plus d’évaluations thérapeutiques contrôlées ces dernières années. Ce schéma a l’avantage d’obtenir le plus souvent et rapidement un LDL-cholestérol en-dessous de la valeur cible, parfois même très en dessous ; - l’approche « sécuritaire » commence par une posologie intermédiaire d’une statine validée par un recul d’une quinzaine d’années, suivi de réajustement si nécessaire. Par exemple : pravastatine 40 mg, contrôle du bilan lipidique deux mois plus tard et éventuel réajustement de posologie ou changement de molécule au bénéfice d’un médicament de deuxième génération en fonction du bilan lipidique dès le 2e mois.