Rôle des WNK kinases dans le transport tubulaire distal et leur implication dans certaines formes d'hypertension artérielle

Durant ces 10 dernières années, un certain nombre de gènes impliqués dans le contrôle de la réabsorption du NaCl dans la partie distale du néphron ont été directement impliqués dans le contrôle de la pression artérielle. En effet, la partie terminale du néphron joue un rôle critique dans le maintien de la balance sodée, la régulation des volumes des espaces extracellulaires et de la pression artérielle, puisque c’est à son niveau que se fait la régulation fine de la réabsorption sodée.   Caractéristique du syndrome de Gordon   Le syndrome de Gordon est une maladie rare, autosomique dominante, caractérisée par une association inhabituelle d’une hypertension artérielle à rénine basse et aldostérone normale, d’une hyperkaliémie et d’une acidose métabolique hyperchlorémique malgré un débit de filtration glomérulaire normal. Cette hypertension artérielle s’accompagne d’une absence de freination de la secrétion d’aldostérone plasmatique malgré des concentrations élevées de potassium. La très grande efficacité des diurétiques thiazidiques chez les sujets atteints et le fait que la pathologie se présente comme le miroir du syndrome de Bartter-Gitelman — pour lequel des mutations inactivatrices du gène codant pour le cotransport NaCl sensible aux thiazides (NCCT) ont été démontrées — orientent très fortement vers une anomalie du transport de sodium sensible aux thiazides. Cependant, aucune anomalie primaire de ce cotransporteur, ni aucune liaison génétique avec la portion correspondante du bras court du chromosome 16 n’ont pu être mises en évidence dans aucune des familles testées jusqu’à ce jour. En revanche, des mutations de deux gènes ne codant pas pour des transporteurs ioniques, mais pour deux nouvelles protéines, WNK1 et WNK4, qui font partie de la famille des sérines-thréonines kinases (with no lysine (K) kinase), ont été impliquées dans la pathogenèse du syndrome de Gordon.   Mutation faux-sens de WNK4     La protéine WNK4 est exprimée de façon prédominante dans le rein, essentiellement au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur. Une mutation faux-sens de WNK4 est rapportée comme étant responsable du syndrome de Gordon. WNK4 pourrait réguler l’activité du NCC, au moins in vitro En effet, la coexpression de NCC et de WNK4 dans des oocytes de Xénope réduit le transport du NaCl transmembranaire. WNK4 réprime l’activité NCC en supprimant son expression à la surface des cellules. WNK4 apparaît donc comme un régulateur négatif du transport sodé au niveau du néphron distal. Le syndrome de Gordon, lié à une mutation de WNK4, pourrait résulter d’une augmentation non réprimée de NCC au niveau des membranes des cellules tubulaires distales. Il reste à démontrer que WNK4 contrôle effectivement l’expression membranaire de NCC au niveau des cellules rénales épithéliales. WNK4 pourrait aussi être impliquée dans la perméabilité paracellulaire En effet, il existe une colocalisation de WNK4 avec la protéine ZO-1 des jonctions cellulaires serrées du tube contourné distal. Les mutations spécifiques de WNK4 seraient susceptibles d’augmenter la perméabilité au chlore au niveau du tube contourné distal. Cette augmentation de la perméabilité au chlore entraînerait une réduction du gradient électrique transépithélial qui contrôle la sécrétion potassique, aboutissant à une hypertension artérielle volodépendante et une hyperkaliémie. La diminution du gradient électrique transépithélial augmente la réabsorption sodée par l’intermédiaire du NCC et la sécrétion potassique par l’intermédiaire du canal potassique apical ROMK.       Mutations de WNK1 L’autre kinase impliquée dans la pathogénie du syndrome de Gordon est WNK1. Les mutations de WNK sont de larges délétions introniques susceptibles d’entraîner une augmentation de l’expression du gène et de son activité enzymatique. L’enzyme WNK1 pourrait phosphoryler un substrat encore inconnu et/ou interagir avec des protéines membranaires. Les expériences de coexpression de WNK1 et de NCC en oocytes de Xénope, ne modifient pas le transport sodé transmembranaire. En revanche, WNK1 joue un rôle régulateur négatif de l’activité de WNK4 sur l’externalisation cellulaire de NCC. Si les mutations de WNK4 s’accompagnent d’une perte de la fonction répressive sur l’externalisation de NCC, les mutations de WNK1 s’accompagnent d’un gain de fonction, augmentant ainsi l’expression fonctionnelle de NCC, aboutissant à une réabsorption sodée accrue au niveau tubulaire distal.   Conclusion   La découverte de ces deux nouvelles kinases, WNK1 et de WNK4, ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension de mécanismes impliqués dans la genèse de l’hypertension artérielle et dans la régulation de la balance hydrosodée. Il reste à découvrir les mécanismes moléculaires de la cascade de signalisation de WNK1 et de WNK4, les protéines associées, le mécanisme de l’interaction de WNK4 et NCC, ainsi que le mécanisme d’action de WNK4 au niveau des jonctions intercellulaires.