Traitement antihypertenseur et incidence du diabète

ALLHAT   Dans l’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment. to prevent Heart Attack Trial), la population étudiée était constituée de patients hypertendus âgés d’au moins 55 ans, ayant au moins un facteur de risque CV. Ces patients ont été randomisés pour recevoir de la chlortalidone (n = 15 255), de l’amlodipine (n = 9 048) ou du lisinopril (n = 9 054). Le bras doxasozine a été interrompu après 1 an de suivi car une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque et, à un degré moindre, d’insuffisance coronarienne a été diagnostiquée dans ce groupe. Chez les patients initialement non diabétiques, l’incidence à 4 ans d’une glycémie à jeun > 126 mg/dl a été de 116 % dans le bras chlortalidone, 9,8 % dans le bras amlodipine et 8,1 % dans le bras lisinopril. La glycémie à jeun moyenne a suivi la même tendance dans les trois bras (en moyenne : 104,4, 103,1 et 100,5 mg/dl respectivement). Ces différences entre le bras chlortalidone vs les deux autres bras étaient significatives. Le nombre moyen de médicaments antihypertenseurs à la fin de l’étude était de 1,8, 1,9 et 2,0 respectivement dans les bras chlortalidone, amlodipine et lisinopril, mais le pourcentage de patients sous bêtabloquants — qui ont été également associés au développement d’un diabète — n’a pas été fourni par les auteurs. LIFE   Dans l’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension), 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans, ayant une hypertrophie ventriculaire gauche définie par des critères électrocardiographiques, ont été randomisés pour recevoir soit du losartan, soit de l’aténolol. Chez les 7 998 patients initialement non diabétiques, 242 ont développé un diabète, moins fréquemment chez les patients sous losartan que sous aténolol : 13,0 vs 17,5 pour 1 000 patients-années. L’incidence du diabète a cependant été similaire chez les patients ayant initialement une atteinte vasculaire (AIT ou AVC, infarctus du myocarde ou angor, artériopathie des membres inférieurs) dans le groupe losartan (n = 1 203) et le groupe aténolol (n = 1 104) : 6,9 et 7,4 %, respectivement. En revanche, dans le groupe de patients n’ayant pas d’atteinte vasculaire initialement, l’incidence du diabète a été significativement inférieure dans le groupe losartan (n = 3 402) que dans le groupe aténolol (n = 3 484) : 5,7 vs 8,2 %, soit une réduction relative de 31 %. Il n’y avait pas, semble-t-il, de différences concernant les autres traitements antihypertenseurs, notamment l’utilisation des diurétiques, entre les deux groupes. Dans cette étude, les facteurs modulant le risque de diabète étaient les mêmes chez les patients traités par aténolol et ceux traités par losartan : glycémie initiale, taux de cholestérol HDL, index de masse corporelle et PAS. Le poids de chacun de ces paramètres était identique que les patients soient traités par aténolol ou losartan. CAP   Dans le Captopril Prevention Project, 10 985 patients hypertendus (PAD ≥ 100 mmHg) âgés de 25 à 66 ans ont été randomisés pour recevoir un traitement antihypertenseur à base d’un IEC, le captopril, ou de diurétiques thiazidiques et/ou de bêtabloquants. Parmi les sujets initialement non diabétiques, 337 sont devenus diabétiques dans le groupe captopril et 380 dans le groupe diurétique thiazidique/bêtabloquant (RR = 0,79, p = 0,007). INSIGHT   Dans l’étude INSIGHT (International Nifedipine Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) , 6 321 patients hypertendus (PA ≥ 150/95 mmHg ou ≥ PAS 160 mmHg) âgés de 55 à 80 ans ont été randomisés pour recevoir soit un inhibiteur calcique, de la nifédipine à libération prolongée 30 mg (Nifédipine GITS), soit un diurétique (hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5 mg = co-amiloride). L’incidence de nouveaux cas de diabète a été significativement plus élevée dans le groupe diurétique (co-amilozide) que dans le groupe inhibiteur calcique (nifédipine) : 5,6 vs 4,3 %. NORDIL   Dans l’étude NORDIL (NORdic DILtiazem study), 10 881 patients hypertendus (PAD ≥ 100 mmHg) âgés de 50 à 74 ans ont été randomisés pour recevoir du diltiazem ou des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants ou les deux. L’incidence de nouveaux cas de diabète a été un peu plus élevée dans le groupe diurétique/bêtabloquant que dans le groupe diltiazem mais la différence n’était pas significative (10,8 vs 9,4 pour 1 000 patients-années, p = 0,14). STOP-hypertension   Dans l’étude Stop-hypertension, 6 614 patients hypertendus âgés de 70 à 84 ans ont été randomisés pour recevoir un traitement à base de diurétiques (thiazidiques et/ou amiloride) et/ou bêtabloquants ou à base d’IEC (énalapril ou lisinopril) et/ou d’inhibiteurs calciques (félodipine ou isradipine). L’incidence du diabète a été identique dans ces deux groupes. HOPE   Dans l’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), l’incidence des nouveaux cas de diabète a été significativement plus faible dans le groupe ramipril (3,6 vs 5,4 % dans le groupe placebo). SCOPE   Dans l’étude SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives), un nombre moins élevé de patients du groupe ARAII (candésartan) ont présenté un diabète, comparativement au placebo, mais la différence n’était pas significative (4,3 vs 53 %, p = 0,09). INVEST   Dans l’étude INVEST, les patients randomisés pour recevoir une stratégie à base de vérapamil (inhibiteur calcique) ont moins souvent développé un diabète que ceux recevant le bêtabloquant aténolol (RR : 0,85 (0,77-0,95). Dans l’analyse effectuée, le traitement par un IEC, le trandolapril (utilisé respectivement chez 62,9 vs 51,9 % des patients du groupe vérapamil et du groupe aténolol), exerçait un effet protecteur, dose-dépendant. Le traitement par diurétique thiazidique augmentait ce risque, surtout lorsque la dose était de 25 mg par jour. Le sous-groupe ayant à la fois un thiazidique et l’aténolol semblait avoir un risque de diabète plus important. VALUE   Dans l’étude VALUE, un nombre moins important de patients du groupe valsartan ont présenté un diabète de novo (13,1 vs 16 %, p < 0,0001) comparativement au groupe amlodipine (inhibiteur calcique). Métaanalyses   Deux métaanalyses ont été publiées en 2005, l’une portant sur 12 essais randomisés (Abuissa, 2005), l’autre sur 11 essais thérapeutiques (Gillespie, 2005) (certains déjà exposés ici, d’autres plus anciens ou portant sur des patients hypertendus). Leur conclusion est identique : l’utilisation des IEC ou des ARAII réduit l’incidence du diabète d’environ 25 %. DREAM : la fin d’un rêve ?   Le blocage du SRA permet-il de réduire l’incidence du diabète ?    Au total   - Les bloqueurs du système rénine-angiotensine réduisent le risque de diabète (en fait d’hyperglycémie) comparativement aux inhibiteurs calciques qui semblent neutres sur le plan métabolique, tandis que les diurétiques et bêtabloquants semblent délétères sur ce paramètre. - Il n’est pas démontré que l’hyperglycémie, dont l’incidence est augmentée, ait une signification et des conséquences cardiovasculaires et rénales aussi délétères que le diabète classiquement défini. Telle est la question posée par l’étude DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) récemment publiée. Dans ce travail, des patients à risque de diabète ont été randomisés pour recevoir du ramipril (15 mg/j) ou un placebo. Les critères d’inclusion étaient les suivants : âge ≥ 30 ans et glycémie à jeun entre 1,10 et 1,25 g/l ou glycémie 2 heures après une charge en glucose comprise entre 1,40 et 1,99 g/l. Le critère principal de jugement était le décès ou l’apparition d’un diabète. Les patients ont été suivis pendant 3 ans. Après 2 mois de suivi, la PAS/PAD a été réduite de 8,2/4,3 mmHg dans le groupe ramipril et 3,9/1,6 mmHg dans le groupe placebo ; cette différence de PA s’est maintenue pendant toute l’étude. Les résultats de cette étude randomisée en double aveugle sont les suivants : • l’incidence du diabète ou de la mortalité n’était pas différente dans le groupe ramipril (18,1 %) et le groupe placebo (19,5 %) (RR : 0,81, p = 0,15) ; • l’incidence du diabète n’a pas été significativement différente dans les deux groupes (17,1 % dans le groupe ramipril vs 18,5 % dans le groupe placebo) ; • le retour à un état de normoglycémie a été plus fréquent dans le groupe ramipril (42,5 vs 38,2 %, p = 0,001) ; • la fréquence des événements CV (AVC, infarctus du myocarde notamment) a été comparable : 2,6 % dans le groupe ramipril vs 2,4 % dans le groupe placebo ; • l’incidence de l’insuffisance cardiaque a été de 12/2 623 dans le groupe ramipril vs 4/2 646 dans le groupe placebo (non significatif). En revanche, dans cette étude qui testait également l’efficacité de la rosiglitazone vs placebo, la rosiglitazone a réduit le risque de diabète de 40 % (RR : 35-46 %).   Doit-on utiliser les IEC ou les ARAII dans le but de prévenir le diabète ? La question est posée. Il est à noter que les critères d’inclusion dans l’étude DREAM étaient différents de ceux des essais thérapeutiques ayant suggéré un effet protecteur des IEC ou des ARAII. C’est peut-être donc ce type de patients qu’il faut cibler, et peut-être aussi l’utilisation des ARAII (notamment ceux ayant une activité PPAR-g).