Limus : l’avenir du périphérique ?

Efficacité des dispositifs actifs au paclitaxel ⌋ Ces dernières années, une quantité importante de données a démontré l’efficacité des dispositifs imprégnés de PTX(1-3). Dans plusieurs études randomisées industrielles bien menées, la perméabilité primaire et l’indemnité de réintervention au niveau du site d’angioplastie à 12 mois des ballons actifs étaient supérieures à celle des ballons nus(8). Certains programmes ont publié des résultats maintenus à 2 et 3 ans(9) et même à 5 ans pour l’étude IN.PACTTM(1). Pour ce qui est des stents actifs au PTX, les deux stents principaux ont été comparés dans l’étude randomisée IMPERIAL(10,11). EluviaTM (Boston Scientific) semble supérieur au Zilver-PTXTM (Cook Medical), qui était lui-même supérieur au stent ZilverTM non imprégné(12), pour ce qui est de la perméabilité primaire à 12 mois(10,11). Plus récemment, l’étude EMINENT a confirmé la supériorité de l’EluviaTM par rapport aux stents nus sur des critères similaires. En résumé, les ballons et stents actifs au PTX apparaissent plus efficaces que les dispositifs non imprégnés. Controverses sur les dispositifs actifs au paclitaxel ⌋ Bases biologiques Le PTX est un poison du fuseau qui empêche le fonctionnement des microtubules, capitaux pour la mitose cellulaire. L’utilisation de PTX conduit donc à une mort cellulaire et une activité antiproliférative. De plus, le PTX est une molécule lipophile qui peut rester présente dans le tissu pour une période prolongée. Enfin, les dispositifs imprégnés de PTX sous forme cristalline (la majorité actuellement) peuvent être à l’origine d’embolies de particules en distalité. Ces éléments expliquent peut-être pour partie les phénomènes préoccupants décrits ci-après. Surmortalité La désormais fameuse méta-analyse de K. Katsanos(5) a jeté le trouble sur les dispositifs au PTX. En regroupant 28 études randomisées (4 663 patients) concernant 12 dispositifs au PTX (stents et ballons), les auteurs retrouvaient une surmortalité significative à 2 et 5 ans en comparaison aux dispositifs non imprégnés. Également, une relation dose-effet était démontrée. Nous ne reviendrons pas en détail sur la cascade d’événements induite par ce papier, ni sur ceux rapportant des résultats contraires comme l’étude randomisée SWEDEPAD(6). Néanmoins, les conclusions ont été jugées assez sérieuses pour que les agences sanitaires (FDA aux États-Unis et HAS en France) publient des avis de précaution demandant aux praticiens de réserver les dispositifs imprégnés de PTX aux patients à haut risque de resténose. Il est intéressant de noter que la même équipe a publié plus récemment une méta-analyse suggérant un risque d’amputation supérieur avec les dispositifs au PTX(6). Embolies distales Ces données de surmortalité font écho à d’autres papiers cliniques et expérimentaux sur les dispositifs au PTX(6,13,17-19). L’étude randomisée IN.PACT DEEP(13) retrouvait un sur-risque d’amputation à la limite de la significativité (8,8 % vs 3,6 % ; p = 0,080) avec les ballons actifs au PTX dans les axes jambiers pour ischémie critique. La cause suspectée était la survenue d’embolies distales de PTX suite à l’inflation du ballon. Des cas cliniques isolés ont d’ailleurs décrit de telles embolies distales causant des nécroses fibrinoïdes multiples dans les membres infé- rieurs suite à l’utilisation de ballons actifs au PTX(14-16). Plusieurs études expérimentales chez l’animal(17-19), dont une de notre équipe(19), ont retrouvé des embolies de PTX avec tous les ballons actifs, bien que certains semblent plus emboligènes que d’autres du fait de la plus importante taille des cristaux de PTX des ballons en question. Il n’est pas évident de dire si le problème provient du PTX lui-même ou de la forme cristalline utilisée avec ces ballons, mais ces embolies ne sont a priori pas retrouvées avec les stents au PTX qui utilisent eux une forme amorphe(20). Dégénérescence anévrismale Avec les stents actifs, et notamment l’EluviaTM qui génère une élution locale continue et longue de PTX dans la paroi, un phénomène qualifié de « halo » a été observé(21). Il est l’objet de discussions mais a été interprété par certains comme une dégénérescence locale anévrismale en lien avec les propriétés cytotoxiques du PTX. Des cas cliniques isolés ont bien rapporté ce phénomène(22,23). Nous avons également observé sur quelques patients des ectasies sur les zones dilatées quelques mois après une angioplastie au ballon imprégné de PTX (figure 1). Peut-être cela correspond-il à un excès de ce que certains appellent le positive remodeling(24). La vigilance s’impose là aussi et les suivis à long terme des malades nous permettront d’en savoir plus sur ce phénomène. Les limus comme une alternative au paclitaxel ⌋ Bases biologiques Il existe plusieurs molécules dans la famille des limus : le sirolimus (aussi appelé rapamycine) qui est le plus connu, mais aussi l’évérolimus, le zotarolimus, le biolimus A9, le tacrolimus et le pimécrolimus. Le sirolimus se lie à la protéine FKBP12 cytoplasmique pour créer un complexe immunosuppressif qui bloque l’activation d’une kinase cellulaire spécifique appelée mTOR(25). Cela aboutit à un blocage du cycle cellulaire entre les phases G1 et S du cycle cellulaire. Le sirolimus présente une fenêtre thérapeutique beaucoup plus large que le PTX. Il supprime l’activation et la migration des neutrophiles, sources de thrombose précoce. Le sirolimus présente aussi des capacités inhibitrices et antiproliférantes sur les ce lules endothéliales et les cellules musculaires lisses, similaires au PTX(26). En revanche, contrairement au PTX, il est hydrophile. Cela pose des problèmes importants en termes de technologie de coating, notamment pour ce qui est des ballons actifs. Les fabricants ont donc travaillé ces dernières années sur des stratégies permettant une adhésion forte au ballon mais permettant un transfert important dans la paroi artérielle lors de l’inflation. La comparaison des principales caractéristiques du PTX et du sirolimus est présentée dans le tableau. Offre actuelle de ballons imprégnés de limus À ce jour, deux principaux ballons imprégnés de sirolimus présentent des données pour utilisation périphérique. • Le MagicTouchTM (Concept Medical) a été le premier ballon au sirolimus marqué CE. Sa technologie est basée sur une imprégnation par des particules sub-microniques de sirolimus, encapsulées dans un phospholipide (figure 2). Le dosage en sirolimus est de 1,27 μg/mm2. Les données cliniques restent limitées au niveau fémoropoplité. XTOSI, publiée en 2021(27), est une étude prospective, simple bras, ouverte et mono-centrique qui a évalué les résultats de ce ballon dans l’artériopathie symptomatique chez 50 patients principalement en ischémique critique. La perméabilité à 6 mois était de 80 % (88,2 % à l’étage fémoropoplité ; 74 % à l’étage infra-inguinal). À 12 mois, l’indemnité de revascularisation de la lésion cible était de 89,7 % (94,1 % à l’étage fémoropoplité ; 86,3 % à l’étage infra-inguinal). Ces résultats sont prometteurs et dans la lignée de ceux des ballons actifs au PTX. Des études plus pertinentes sont en cours. Le registre allemand SIRONA (head-to-head comparison of SIROlimus versus paclitaxel drug-eluting ballooN Angioplasty in the femoropopliteal artery) est une étude randomisée contrôlée simple aveugle multi-centrique de non-infériorité visant à comparer l’angioplastie au ballon au PTX (choix entre différents ballons du marché) versus l’angioplastie au ballon au sirolimus MagicTouchTM(28). Le critère de jugement principal est la perméabilité primaire à 12 mois. Les inclusions sont en cours avec une cible de 478 participants. Une étude similaire avec le MagicTouchTM à plus petite échelle est également lancée(29). • Le second ballon est le Selution SLRTM (MedAlliance) qui utilise un polymère bio-dégradable amphipathique lipophile formant des microréservoirs sphériques de sirolimus. La dose de sirolimus est de 1 g/mm2 à la surface du ballon (figure 3). Les caractéristiques biologiques de ce type d’imprégnation permettent d’amener une proportion de sirolimus importante à la paroi tout en maintenant un effet thérapeutique prolongé, qui serait meilleure qu’avec les ballons au PTX actuels(30). Une première étude de cohorte prospective multicentrique a été publiée(31). Elle incluait 50 patients claudicants. À 6 mois, la perte de lumière médiane était de 0,19 mm (range -1,16-3,07). La perte de lumière moyenne était de 0,29 ± 0,84 mm, significativement inférieure à la valeur cible de 1,04 mm estimée pour les ballons non imprégnés. La perméabilité primaire était de 88,4 %. L’étude PRESTIGE(32), cohorte prospective monocentrique de seulement 25 patients, s’est intéressé au traitement des lésions jambières dans le cadre de l’ischémie critique. Elle a retrouvé également des résultats prometteurs avec le ballon Selution SLRTM. À 6 mois, la perméabilité primaire était de 81,5 % et la survie sans amputation était de 84,0 %. À côté de ces deux ballons imprégnés, d’autres sont en développement, dont un imprégné d’évérolimus (Chansu Vascular Technologies et Cardiovascular Systems). À noter que puisque ces ballons utilisent des technologies distinctes, il est possible que leurs effets soient finalement différents. Nous en saurons davantage dans les années à venir. Offre actuelle de stents imprégnés de limus Il existe également des stents imprégnés de limus. Le programme SIROCCO(33,34), dont les résultats ont été publiés dans les années 2000, n’avait pas retrouvé de réel bénéfice avec les stents imprégnés de sirolimus versus les stents nus. Les résultats des études STRIDES (évaluant un stent à l’évérolimus)(35) et ESPRIT (utilisant un stent biorésorbable à l’évérolimus)(36) n’étaient pas plus convaincantes. Plus récemment, les résultats de l’étude ILLUMINA(37) évaluant le stent auto-expansible au sirolimus NiTiDESTM (Alvimedica) ont été publiés. À 24 mois, les taux de perméabilité primaire et d’indemnité de revascularisation de la lésion cible étaient excellents, évalués à 83,4 % et 93,1 %, respectivement. Il faut noter qu’à l’étage jambier, la supériorité du stent Xience BTKTM (Abbott Vascular) imprégné d’évérolimus a en revanche été démontrée dans une étude randomisée déjà ancienne(38). Conclusion ⌋ Les ballons et stents actifs au PTX vont être concurrencés par l’arrivée de ceux imprégnés de limus. Pour devenir le nouveau standard thérapeutique, comme c’est le cas en coronaire, ces nouveaux dispositifs devront faire la preuve de leur efficacité mais également de leur innocuité. Les études comparant directement dispositifs au PTX et au limus seront à suivre de près car leurs résultats pourraient changer les pratiques. ⌋