Traitement anticoagulant et antiagrégant postopératoire en chirurgie vasculaire et endovasculaire

Revue des études de traitements antithrombotiques après pontages   L’étude Dutch Bypass Oral anti coagulants or Aspirin (BOA)(3) a inclu 2 690 patients ayant bénéficié d’un pontage infra-inguinal, qui ont été randomisés pour recevoir soit une anticoagulation orale par une antivitamine K (AVK), avec un INR élevé de 3,0 à 4,5, soit 80 mg d’aspirine. Les AVK ont amélioré la perméabilité des pontages veineux (hazard ratio [HR] : 0,69, avec un intervalle de confiance de 95 % [IC 95 %] allant de 0,54 à 0,88), tandis que pour les pontages prothétiques, l’aspirine a offert de meilleures performances en matière de perméabilité après un suivi moyen de 21 mois (HR : 1,26 ; IC 95 % : 1,03-1,55). Le critère composite de décès vasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’amputation est survenu 248 fois dans le groupe des anticoagulants oraux et 275 fois dans le groupe de l’aspirine (HR : 0-89 ; IC 95 % : 0,75-1,06). Les patients traités par anticoagulants oraux ont eu deux fois plus d’hémorragies majeures que ceux traités par aspirine (108 vs 56 ; HR : 1,96 ; IC 95 % : 1,42-2,71). L’étude de Johnson WC et coll. en 2002, a évalué l’association aspirine + warfarine avec un INR entre 1,4 et 2,8 à l’aspirine seule, chez un total de 831 patients(4). Les données ont montré une amélioration des taux de perméabilité chez les patients ayant reçu des greffons prothétiques de 6 mm (71 % vs 58 % ; p = 0,020), un avantage qui n’a pas été constaté avec les greffons synthétiques de 8 mm ni les pontages veineux. Par contre, la mortalité totale était significativement plus élevée dans le groupe AVK + aspirine (OR : 1,41), avec deux fois plus de saignements majeurs avec l’association d’antithrombotiques. Une petite étude randomisée, réalisée en 1998 par Sarac TP et coll.(5), a également pour but principal de déterminer si l’ajout de la warfarine avec un INR entre 2 et 3 à l’aspirine réduisait le risque de complications vasculaires, tel que l’occlusion de pontage chez des patients principalement revascularisés pour ischémie chronique menaçant le membre inférieur (CLTI). Par rapport au groupe recevant de l’aspirine seule, le groupe sous warfarine a montré un taux significativement supérieur de perméabilité des pontages sousinguinaux effectués avec une veine autologue à 5 ans (74 % vs 51 % ; p = 0,04), avec un bénéfice significatif sur les sauvetages de membre. Le prix à payer a été une augmentation des hématomes périopératoires (37 % vs 3,7 %). Concernant l’association d’antiagrégants plaquettaires, l’étude CASPAR réalisée en 2010(6), a aléatoirement attribué à 851 patients ayant eu un pontage sous-poplitée, soit un traitement associant clopidogrel 75 mg et aspirine 75 à 100 mg, soit un traitement d’aspirine seul associé à un placebo de clopidogrel. Le but était d’évaluer si l’association du clopidogrel à l’aspirine optimise la perméabilité des pontages et diminue les risques de complications, tels qu’une nouvelle intervention de revascularisation, une amputation ou un décès, par rapport à une monothérapie. Pour le critère de jugement principal concernant l’efficacité, aucune différence significative n’a été observée pour l’ensemble des patients. Toutefois, une analyse spécifique en sous-groupe a indiqué que l’ajout de clopidogrel à l’aspirine améliore la perméabilité des pontages synthétiques, sans bénéfice pour les pontages veineux. Bien que les saignements totaux aient été plus fréquents avec le clopidogrel, il n’y a pas eu de différence significative entre les taux de saignements graves dans les groupes clopidogrel et placebo (plus ASA) (2,1 % vs 1,2 %). Une étude de 341 patients réalisée par Monaco et coll.(7) ayant bénéficié d’un pontage fémoropoplité (prothétique au-dessus du genou et veineux sous le genou) ont été randomisés pour comparer l’association warfarine (avec un INR cible de 2,0 à 2,5) et clopidogrel 75 mg face à un traitement double antiplaquettaire (DAPT), associant aspirine 100 mg et clopidogrel 75 mg. Par rapport à la warfarine associée au clopidogrel, le traitement par double antiagrégation plaquettaire s’est révélé légèrement moins efficace pour maintenir la perméabilité des pontages, avec un bénéfice de l’association AVK-clopidogrel surtout obtenu chez les patients avec un mauvais lit d’aval. Les saignements majeurs étaient identiques dans les deux groupes. L’incidence des complications hémorragiques mineures était significativement plus élevée dans le groupe warfarine-clopidogrel que dans le groupe clopidogrel-aspirine (2,85 % patients-années vs 1,37 % patients-années ; p = 0,03). L’incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris la mortalité, s’est avérée similaire dans les deux groupes.   Revue des études de traitements antithrombotiques après angioplastie   Les traitements endovasculaires, qui incluent l’angioplastie avec ou sans stent, sont des interventions moins invasives que la chirurgie ouverte. La bithérapie antiplaquettaire à base d’aspirine et de clopidogrel reste le traitement de base de la prévention secondaire postrevascularisation. À l’opposé de ce qui est pratiqué pour les angioplasties coronaires, il existe peu de données, provenant d’essais contrôlés randomisés, sur le suivi thérapeutique après angioplastie des artères des membres inférieurs. De ce fait, le suivi médical des patients ayant été revascularisés par traitement endovasculaire s’inspire des connaissances acquises dans le domaine de la maladie coronaire, sans être directement fondé sur des preuves. Ceci, alors même que le diamètre des vaisseaux, leur hémodynamique et les conséquences d’une occlusion sont très différentes. La gestion du traitement antithrombotique dans la maladie vasculaire périphérique est guidée par des recommandations de pratique clinique, avec une durée de la double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et aspirine) très variable pouvant aller de 1 mois à 1 an(8,9). Les recommandations sont basées sur des études avec un niveau de preuve relativement faible. L’effet du cilostazol après une revascularisation endovasculaire a été étudié dans une étude qui a inclus 127 patients ayant des lésions fémoropoplitées(10). L’association de 200 mg de cilostazol avec 100 mg d’aspirine comparée à une double antiagrégation plaquettaire par l’aspirine et ticlopidine, a non seulement renforcé la perméabilité initiale du geste endovasculaire (odds ratio (OD) de 2,28 ; IC 95 % : 1,77-2,94 ; p = 0,013), mais a également diminué le risque de devoir revasculariser la lésion initiale (OR : 0,37 ; IC 95 % : 0,26-0,52), ainsi que le risque d’amputation importante (OR : 0,15 ; IC 95 % : 0,040-0,62 ; p = 0,036)(4,2). Toutefois, en France, l’usage du cilostazol demeure restreint, principalement en raison de l’absence d’études comparatives avec une double antiagrégation plaquettaire combinant l’aspirine et le clopidogrel à la suite d’une revascularisation endovasculaire. Il s’agit de plus d’une étude de faible effectif avec la ticlopidine qui n’est plus utilisée. L’étude MIRROR réalisée en 2012, constitue l’unique étude contrôlée randomisée, axée sur la comparaison entre le traitement combiné de clopidogrel et d’aspirine, et l’association d’un placebo avec de l’aspirine sur une population de seulement 80 patients(11). L’objectif était d’explorer l’effet du traitement combiné sur l’activation des plaquettes, ainsi que le risque de resténose et de revascularisation de la lésion cible, qui étaient des critères secondaires. L’étude a révélé que le traitement par double antiagrégation plaquettaire diminuait significativement les niveaux des marqueurs d’activation plaquettaire (ß-TG et CD40L). Une baisse notable du taux de revascularisation de la lésion cible après 6 mois de traitement par double antiagrégation a également été observée (8 sur 40 vs 2 sur 40, p = 0,04). Compte tenu de la petite taille de l’étude, il est difficile d’en tirer des conclusions fiables en pratique clinique. Dans un autre essai multicentrique randomisé ouvert, de petite taille et en double aveugle (203 participants), l’association de l’aspirine 100 mg et de l’edoxaban 60 mg a été comparée à celle de l’aspirine et du clopidogrel durant les 3 mois suivant une procédure endovasculaire sur des lésions fémoropoplitées(12). Six mois plus tard, les taux de resténose et de réocclusion ne montraient pas de différence significative entre les deux groupes (HR : 0,89 ; IC 95 % : 0,59-1,34)(12).   L’avènement de l’association aspirine + rivaroxaban 2,5 mg 2 fois par jour   Après l’étude COMPASS dans la maladie athérothrombotique stable, l’étude VOYAGER-PAD est une étude importante qui va améliorer la prise en charge des patients après revascularisation des membres inférieurs(13,14). En effet, elle a évalué l’efficacité et la sécurité de l’association de l’aspirine avec le rivaroxaban à faible dose (2,5 mg matin et soir), chez des patients ayant subi une revascularisation des membres inférieurs par pontage ou par angioplastie. Un total de 6 564 patients, parmi lesquels 35 % ont subi une chirurgie ouverte 65 % une angioplastie, ont été traités soit avec une monothérapie de 100 mg d’aspirine, soit avec une thérapie combinée d’aspirine et de 2,5 mg de rivaroxaban. Le critère d’évaluation principal comprenait à la fois les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) et les événements liés aux membres inférieurs (MALE). Suite à 2 ans de suivi, le rivaroxaban à la dose de 2,5 mg deux fois par jour associé à l’aspirine a été corrélé à une incidence significativement plus faible de l’événement principal combiné, qui regroupait la survenue d’ischémie aiguë d’un membre, d’amputation majeure pour des causes vasculaires, d’infarctus du myocarde, d’AVC ischémique ou de décès d’origine cardiovasculaire par rapport à l’aspirine seule. L’incidence des saignements majeurs TIMI ne diffère pas significativement entre les groupes. L’incidence des hémorragies majeures, selon les critères ISTH, était significativement plus élevée avec le rivaroxaban et l’aspirine qu’avec l’aspirine seule. Dans cette étude, une diminution des événements vasculaires était également observée par l’association aspirine + rivaroxaban, avec un bénéfice surtout observé au niveau de la survenue des ischémies aiguës du membre revascularisé (diminution du risque de 33 %). Le bénéfice de la combinaison aspirine + rivaroxaban est surtout observé dans le sous-groupe ayant bénéficié d’un pontage. Il est intéressant de noter que dans cet essai, le clopidogrel a été autorisé pendant une période de 6 mois postrevascularisation. Comparé à l’aspirine, le rivaroxaban a augmenté les saignements majeurs TIMI de manière similaire, indépendamment de l’utilisation du clopidogrel (p-interaction = 0,71). En cas d’utilisation du clopidogrel pendant plus de 30 jours, le rivaroxaban a été associé à un plus grand nombre de saignements majeurs TIMI dans les 365 jours (HR : 3,20 ; IC 95 % : 1,44-7,13) par rapport à des durées plus courtes d’utilisation du clopidogrel (p-trend = 0,06)(14).   Que disent les recommandations des sociétés savantes ?   • L’American College of Chest Physicians (CHEST) recommande un traitement antiplaquettaire unique à long terme à base d’aspirine ou de clopidogrel chez tous les patients après une angioplastie avec ou sans pose de stent (grade 1A) et après une revascularisation chirurgicale (grade 1A), à l’exception des patients recevant des prothèses en position sous le genou, pour lesquels l’association aspirine-clopidogrel est suggérée pendant 1 an après la revascularisation (grade 2C mais sans preuve concluante)(15). • Les recommandations de l’AHA-ACC indiquent que le DAPT (aspirine + clopidogrel) peut être raisonnable pour réduire le risque d’événements liés aux membres chez les patients atteints d’AOMI symptomatique après une revascularisation des membres inférieurs (recommandation de grade 2b)(16). Ils ont déclaré qu’il existe peu de données sur le DAPT après une revascularisation des membres inférieurs. Pourtant, la DAPT est prescrite chez 55 % des patients après une revascularisation endovasculaire pour une ischémie critique(17). Les recommandations de l’AHA-ACC ne précisent aucune durée et ne mentionnent aucune spécificité pour la DAPT après revascularisation. • Les directives conjointes de la Society for Vascular Surgery (SVS), de l’European Society for Vascular Surgery (ESVS) et de la World Federation of Vascular Societies (WFVS) indiquent que, malgré l’absence de preuves de niveau 1, la DAPT est fréquemment utilisée pendant 1 à 6 mois après des interventions périphériques et précisent également que des essais contrôlés randomisés suffisamment puissants sont nécessaires pour mieux définir les risques et les avantages de la DAPT après une intervention périphérique, ainsi que le dosage et la durée optimaux du traitement(18). • Les recommandations de l’ESC sont de prescrire une DAPT après l’intervention, quel que soit le type de stent (stent nu ou actif). En particulier, pour les patients qui ne nécessitent pas d’anticoagulation, la DAPT (aspirine + clopidogrel) est recommandée pendant 1 mois après l’angioplastie percutanée (recommandation de classe 2a) et suivie d’un traitement antiplaquettaire unique à long terme par aspirine ou clopidogrel (classe 2a). Si un patient ayant subi une angioplastie percutanée nécessite une anticoagulation à long terme pour d’autres raisons (fibrillation auriculaire, valves mécaniques, etc.) et présente un faible risque hémorragique, il recevra une anticoagulation orale pendant 1 mois avec de l’aspirine ou du clopidogrel (classe 2a), suivie du même schéma jusqu’à 1 an ou d’une anticoagulation orale seule (classe 2b). Dans le cas de patients présentant un risque hémorragique élevé, l’anticoagulation orale seule sera administrée après l’intervention (classe 2a). En ce qui concerne les artères situées sous le genou, la DAPT est souvent prescrite pour une période plus longue, mais aucune preuve spécifique n’est disponible. Les recommandations de l’ESC vont être mises à jour prochainement et vont notamment prendre en compte les résultats de l’étude VOYAGER-PAD. Les recommandations les plus récentes sont celles de l’ESVS en 2023(20). Elles sont les seules à prendre en compte la possibilité de postrevascularisation de l’association aspirine + rivaroxaban 2,5 mg 2 fois par jour. Trois recommandations y sont importantes : – les patients ayant un geste endovasculaire sur les membres inférieurs et qui n’ont pas un risque de saignement élevé peuvent recevoir un court traitement par aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg (minimum 1 mois et maximum 6 mois), pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires secondaires et d’événements majeurs des membres inférieurs ; – les patients ayant un geste endovasculaire sur les membres inférieurs et qui n’ont pas un risque de saignement élevé peuvent recevoir un traitement par aspirine 75 à 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2, pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires secondaires et d’événements majeurs des membres inférieurs ; – si le clopidogrel (75 mg) est ajouté dans des circonstances exceptionnelles à l’association aspirine (75 à 100 mg) + rivaroxaban (2,5 mg x 2) après geste endovasculaire des membres inférieurs chez des patients qui n’ont pas un risque élevé de saignement, cette triple association n’est pas recommandée au delà de 30 jours, période au-delà de laquelle les risques peuvent outrepasser les bénéfices. Les deux dernières recommandations s’appliquent également après endartériectomie sous inguinale ou pontage chirurgical(20). En pratique clinique, après notamment une angioplastie périphérique, une double antiagrégation est la plus souvent prescrite pendant au moins 1 mois, mais dans un nombre non négligeable de cas pour une durée souvent supérieure à 6 mois (en dehors des patients ayant une indication à un traitement anticoagulant prolongé). Il existe donc une grande hétérogénéité des pratiques en l’absence d’essais randomisés. Nous avons vu que ces derniers sont rares dans la littérature et peu sont en cours ou programmés. L’essai hollandais CLEAR-PATH a pour but de comparer de façon randomisée en double aveugle une simple antiagrégation par clopidogrel versus une DAPT aspirine + clopidogrel chez des patients ayant une revascularisation endovasculaire pour AOMI(21). Pour notre part, nous espérons être en mesure de pouvoir lancer une étude randomisée en double aveugle comparant 1 an de DAPT à 1 mois de DAPT chez des patients ayant une revascularisation sous-poplitée pour ischémie chronique menaçante des membres inférieurs et recevant tous par ailleurs du rivaroxaban à la dose de 2,5 mg x 2. En effet, ces patients ont un risque de rethrombose, d’ischémie aiguë des membres inférieurs et d’amputation majeure extrêmement élevé.   En conclusion   Cette revue de la littérature permet de se rendre compte des nombreuses questions restant ouvertes concernant l’utilisation des antithrombotiques post-revascularisation des membres inférieurs, et qui nécessiteront la réalisation de nouvelles études de bonne qualité sur un nombre suffisant de patients : – quelle est la durée optimale des associations antithrombotiques ? – faut-il prolonger ces associations en cas de réintervention pour la survenue d’une ischémie aiguë post-revascularisation ou de récidive d’ischémie chronique ? – faut-il proposer dans les situations à risque thrombotique élevé (revascularisation sous-poplitée, mauvais lit d’aval, rethrombose) une escalade antithrombotique et, si oui, quand faudra-t-il proposer une désescalade ? – si l’étude VOYAGER-PAD apporte indiscutablement des données solides en faveur de l’association aspirine + rivaroxaban faibles doses, on ne dispose pas de comparaison en tête à tête de cette association à la double antiagrégation aspirine + clopidogrel, en termes d’efficacité et de saignement, notamment si le traitement est prolongé ; – y a-t-il un intérêt à essayer d’autres thiénopyridines que le clopidogrel après revascularisation ? – quel est le meilleur schéma thérapeutique antithrombotique en cas de nécessité d’un traitement anticoagulant efficace, après revascularisation des membres inférieurs ? – quel sera le rôle des nouveaux anticoagulants comme les antifacteur XI dans cette indication ? Liens d’intérêts : l’auteur n’en déclare aucun.