L’athérothrombose à Londres

La voie radiale est devenue la voie d’abord à privilégier, ce qui constitue une pratique courante en France, mais pas encore totalement diffusée à l’ensemble des pays européens. Pour le traitement de l’ischémie myocardique, l’initiation des bêtabloquants est indiquée dès que possible chez les patients symptomatiques en dehors des contreindications classiques (classe I B) (tableau 1). Les inhibiteurs calciques ne sont recommandés que lorsqu’un spasme coronaire est suspecté (classe IIa B). Les nitrés en administration sublinguale conservent toute leur place, aussi bien avec les bêtabloquants qu’avec les inhibiteurs des canaux calciques (classe I C). Concernant les recommandations sur le choix des antithrombotiques et de leur durée, la situation est beaucoup plus complexe, avec une multitude d’options aussi bien dans le choix des molécules à associer à l’aspirine (ticagrelor, prasugrel, rivaroxaban, clopidogrel, vorapaxar), que de la durée de la bithérapie antiagrégante plaquettaire (Dual Antiplatelet Therapy : DAPT). La figure 1 résume les mécanismes d’action complémentaires des différentes molécules sur l’agrégation plaquettaire et la coagulation. Figure 1. Cibles des antithrombotiques. L’aspirine demeure la pierre angulaire du traitement, avec une dose de charge initiale de 150 à 300 mg et une dose d’entretien à 75-100 mg par jour indéfiniment (classe I A). L’association à un inhibiteur des récepteurs P2Y12 (P2Y12i), pour une durée optimale de 1 an au décours du SCA, reste également un des éléments clés de la prise en charge (classe I A). Dans ce cadre, le ticagrelor peut être utilisé, à la dose de charge de 180 mg, avec une dose d’entretien de 90 mg x 2 par jour, y compris pour les patients prétraités par clopidogrel, sur un large spectre de patients (patients avec PCI : Percutaneous Coronary Intervention, patients traités médicalement, patients avec pontages coronaires, etc.) présentant un NSTEMI à risque intermédiaire ou élevé (traduit par une élévation des troponines) (classe I B). Le prasugrel est indiqué, à la dose de charge de 60 mg suivi d’une dose d’entretien de 10 mg par jour, chez les patients dont l’anatomie coronaire est connue, et pour lesquels une PCI est réalisée. Les précautions d’emploi et les contre-indications demeurent celles identifiées dans l’étude TRITON-TIMI 38 (classe I B). Le clopidogrel est mis en deuxième ligne, à la dose de charge de 300 à 600 mg, suivi d’une dose d’entretien de 75 mg par jour, chez les patients ne pouvant recevoir ni ticagrelor, ni clopidogrel dans le cadre du NSTEMI. Il devient par contre l’inhibiteur des récepteurs des P2Y12 préférentiel en cas d’association du NSTEMI à de la fibrillation atriale (FA), compte tenu de son évaluation dans l’étude WOEST (classe I B). L’élément plus récent est la possibilité de raccourcir la durée de la DAPT de 3 à 6 mois, avec les stents de 2e génération, chez des patients dont le risque hémorragique est élevé, compte tenu des données des dernières métaanalyses issues des études randomisées (PRODIGY, ISAR-SAFE, REAL Late, ZEST-late, etc.). Le prasugrel ne doit pas être initié tant que l’anatomie n’est pas connue (classe III B), il en est de même pour l’emploi des anti-GPIIb-IIa, qui est limité aux situations de bail-out ou de situations cliniques hautement thrombotiques. Le cangrelor trouve sa place pour les patients avec PCI n’ayant pas reçu d’autres P2Y12 inhibiteurs. La bivalirudine a une place très restreinte dans la prise en charge des patients, puisque l’étude multicentrique MATRIX Treatment duration (Minimizing Adverse Haemorrhagic Events with TRansradial Access Site and Systemic Implantation of angioX) qui a inclus 3 610 patients présentant un SCA dans 4 pays (Espagne, Italie, Pays-bas, Suède) ne montre pas de bénéfices de la prolongation de la bivalirudine en post-angioplastie ni sur les événements hémorragiques ni sur les ischémiques, y compris les thromboses de stent, versus l’arrêt de la bivalirudine en fin de procédure. La place du vorapaxar n’est pas encore précisée, alors que cette molécule possède une AMM européenne et américaine (indication étendue aux patients avec AOMI aux États-Unis), et que ces bénéfices ont été validés par l’étude TRA-2P. Sa place devrait théoriquement se situer à 7 jours post-SCA (donc chez des patients ambulatoires ou en centres de réadaptation) en association avec l’aspirine et le clopidogrel, sur le long terme où s’expriment ses bénéfices, peut-être liés à son action d’inhibition des récepteurs PAR-1. La prolongation de la DAPT audelà d’un an est proposée (IIb A) pour certains patients, au cas par cas. Cette option assez floue s’explique par la difficulté d’identifier précisément les patients pouvant bénéficier de la prolongation de la DAPT. PEGASUS a démontré les bénéfices du ticagrelor à 90 et 60 mg x 2 par jour sur le long terme, mais les analyses de sous-groupes ne permettent pas pour l’instant de définir quels patients tirent le maximum de bénéfices. L’étude DAPT (avec le clopidogrel ou le prasugrel « off label ») montrait une réduction des infarctus (dont 50 % ont lieu en dehors de la lésion cible), mais au prix d’une augmentation des hémorragies majeures, et de la mortalité non cardiovasculaire, laissant en suspens la validité de la prolongation de la DAPT. L’étude française OPTIDUAL présentée à l’ESC Congress n’apporte malheureusement pas d’informations supplémentaires pour guider les praticiens, car elle s’adressait à des patients à faible risque ischémique et hémorragique, avec une puissance statistique insuffisante. L’analyse post-hoc de PRODIGY, qui vient d’être publiée, plaide en faveur de la prolongation de la DAPT chez les patients ayant une atteinte du tronc commun gauche et/ou une atteinte pluritronculaire, avec les limites méthodologiques de ce type d’analyse. L’ensemble des incertitudes plaide pour une meilleure stratification du risque ischémique (et du risque hémorragique) des patients coronariens, en s’aidant d’algorithmes combinant des critères cliniques, d’imagerie (extension des lésions coronaires), et de marqueurs biologiques cardiaques mais aussi rénaux, associés à des marqueurs d’inflammation. La prise en charge des facteurs de risque à long terme avec un objectif de PA diastolique < 90 mmHg chez les patients non diabétiques, < 85 mmHg chez les patients diabétiques, un objectif de LDL-C < 0,70 g/l en initiant par statines à fortes doses sur la base de l’étude PROVE-IT, avec la possibilité d’utiliser l’ézétimibe en associant fixe ou libre avec une statine, sur la base des données récentes d’IMPROVE- IT. Pour les patients présentant une FA non valvulaire (FANV) et un NSTEMI, les recommandations conduisent à un nouveau paradigme, résumé dans le tableau 1. Les principaux messages sont les suivants : - l’aspirine est utilisée dans toutes les situations cliniques la première année, puis est stoppée pour l’anticoagulant oral (ACO) en monothérapie à 12 mois ; - les inhibiteurs des récepteurs P2Y12 plus récents (prasugrel et ticagrelor) ne doivent pas être utilisés chez les patients coronariens avec FA, y compris pour les PCI ; - la triple thérapie antithrombotique (aspirine, clopidogrel et ACO) doit être aussi courte que possible, en étant adaptée aux situations cliniques (SCA avec stent ou non), et aux profils patients (avec l’aide du score HASBLED) ; - les patients traités médicalement doivent recevoir uniquement une bithérapie associant un ACO à un antiagrégant plaquettaire (aspirine ou clopidogrel) ; - au-delà d’un an, les patients doivent être sous ACO en monothérapie, ce qui modifiera les pratiques actuelles observées dans les registres. Les patients avec PCI, si le score HAS-BLED est < 3, la triple thérapie est autorisée pendant 6 mois, suivie d’une bithérapie ACO + un AAP (antiagrégant plaquettaire) pendant 6 mois, puis ACO seul après 1 an. Si le score HAS est > 3, la trithérapie est stoppée à 1 mois, la bithérapie ACO + AAP est poursuivie 11 mois, puis ACO en monothérapie. Les patients traités médicalement ou par pontages doivent bénéficier d’emblée d’une bithérapie ACO + AAP pendant 12 mois, suivie de l’ACO seul. Les études en cours (REDUALPCI…) permettront d’affiner les stratégies, mais il convient de souligner que ces recommandations fixent des schémas clairs, qui pourront servir de support juridique en cas de problème hémorragique ou ischémique (thrombose de stents notamment).   Les données de vie réelle dans la FA   Le registre GARFIELD-AF est coordonné par le Thrombosis Research Institute (TRI) de Londres, qui a inclus 57 000 dans plus de 1 000 centres investigateurs, dans 35 pays. Quatre cohortes sont suivies, avec des inclusions qui ont eu lieu entre décembre 2009 et juillet 2015. La 5e cohorte vient de débuter en août 2015. Les variations régionales de la prise en charge de la FANV ne sont pas significatives dans le registre GARFIELD, avec un traitement par anticoagulant oral qui concerne 2/3 des patients. La part des anticoagulants oraux directs (AOD) va croissant au cours du suivi du registre, avec une tendance à « surtraiter » les patients à faible risque (CHADSVasc à 0 ou 1) qui représentent une minorité de patients (< 10 %), alors que les patients à très haut risque ischémique (score de CHADSVasc élevé) sont parfois insuffisamment traités par ACO, en raison probablement de la fréquence des comorbidités (traduisant une plus grande fragilité clinique), et des traitements associés (antiagrégants plaquettaires notamment chez les patients coronariens et/ou présentant une AOMI). Les comorbidités des patients expliquent que 40 % des décès sont d’origine non cardiovasculaire (néoplasies, insuffisance respiratoire chronique), sur lesquels aucun bénéfice des traitements ACO ne peut évidemment être attendu. Les facteurs prédictifs associés au pronostic sont notamment l’insuffisance rénale, même modérée, et le tabagisme, facteurs qui ne sont pas pris en compte dans le score CHADSVasc, incitant à perfectionner ce score de risque ischémique. Dans ce registre, comme dans le registre national français AFIGP, les femmes sont plus âgées, mais ont moins d’atteintes vasculaires. L’analyse statistique supprimant le facteur « sexe » du score CHADSVasc (CHADSVasc 3 chez les femmes comparé au CHADSVasc 2 chez les hommes...) ne montre pas de différence significative sur les taux de prescriptions des ACO, que ce soit les AOD ou les AVK, les antiagrégants étant plus souvent prescrits chez les hommes (majoritairement en association avec un ACO) compte tenu de la prévalence plus élevée de l’atteinte vasculaire. Un élément troublant semble la moindre efficacité des ACO chez les patientes avec FANV comparativement aux hommes, en termes de diminution des événements ischémiques et de la mortalité CV, après analyse multivariée, notamment ajustée à l’âge et aux comorbidités. Des analyses sont en cours pour mieux comprendre ces différences. Le temps passé à un INR à l’objectif (Time To Range : TTR) concerne plus de 60 % des patients, et est en amélioration. Le problème sur la définition du patient équilibré sous AVK, puisqu’on admet le chiffre de 2/3 au TTR (66 %), alors que l’étude ENGAGE-AF a montré une noninfériorité sur le plan ischémique de l’edoxaban 60 mg (ajusté à 30 mg pour 1/3 des patients sur des critères cliniques simples) versus warfarine, avec une réduction hautement significative des hémorragies majeures, notamment intracrâniennes, chez des patients dont le TTR était à 69 %, donc le TTR optimal sous warfarine devrait être revu à la hausse pour être compétitif avec les AOD. Les 4 premières cohortes du registre mondial GARFIELD reflètent assez bien les profils patients rencontrés en pratique quotidienne. Les stratégies thérapeutiques sont assez bien adaptées, compte tenu des comorbidités et des pathologies associées, qui rendent plus difficiles l’emploi des ACO (AOD ou AVK). Différents registres nationaux rapportent des résultats similaires et confortent les données. Comme attendu, les patients les plus à risque sur le plan ischémique sont également à risque hémorragique élevé, ce qui complexifie l’approche thérapeutique optimale, puisque ces patients ont des caractéristiques différentes des patients inclus dans les essais randomisés. Une aide à la prescription pourrait être apportée par l’établissement de score de risque ischémique et hémorragique, avec des facteurs non intégrés actuellement, tels que le tabagisme et l’insuffisance rénale notamment. Des progrès ont été déjà réalisés par une meilleure diffusion des scores de risque ischémique, et une plus grande facilité d’emploi des AOD, mais ne saurait faire négliger l’éducation thérapeutique des patients avec un suivi régulier, notamment de la fonction rénale sur la formule de Cockroft et Gault, utilisée dans toutes les études randomisées. On voit donc que ce congrès aura été marqué principalement par l’apparition de recommandations qui constituent une excellente synthèse des études publiées ces dernières années, et permettront d’homogénéiser les pratiques, tout en constituant un support médico-légal pour des patients complexes, à risque élevé de complications thrombotiques mais aussi hémorragiques.   Figure 2. Stratégies thérapeutiques.