Prise en charge du LDL-C : ce qui est possible

Treat-to-target : un concept validé   Les recommandations européennes sont largement basées sur ce concept et s’appuient sur de nombreuses études qui l’ont validé à la fois au niveau individuel, telles que 4S ou ALLIANCE, et populationnel, dans les essais PROVE-IT ou TNT notamment. D’autres essais ont repoussé les limites en montrant le gain en termes d’événements cardiovasculaires procuré par un abaissement supplémentaire du LDL-C, JUPITER en prévention primaire, et plus récemment IMPROVE-IT en prévention secondaire. Ce dernier essai non seulement valide la notion de « lower is better »mais montre que ce bénéfice supplémentaire peut être obtenu grâce à l’ajout d’un autre hypolipémiant, l’ézétimibe, confirmant par là même sa sécurité d’emploi, et que le bénéfice sur le risque cardiovasculaire est directement lié à la baisse du LDL-C et non à un effet pléiotrope des statines. Ces résultats renforcent le bien-fondé des recommandations européennes, au détriment des recommandations nord-américaines.   Pourquoi les patients n’atteignent pas la cible de LDL   C’est en Europe que la prévalence de l’hypercholestérolémie est la plus élevée (52 % des sujets britanniques). Parmi les plus de 65 ans, 92 % des femmes et 82 % des hommes ne sont pas à la cible de LDL (< 0,7 g/l pour les patients à haut risque). Même si les patients sont pris en charge, l’atteinte de cette cible est difficile, notamment en prévention secondaire, en cas d’hypercholestérolémie familiale et parce que les traitements par statine à forte dose ne sont pas toujours bien tolérés. Une récente étude suisse, SPUMACS, en post-syndrome coronarien aigu (SCA) chez des patients traités par statine à forte dose, montre que 35 % seulement des patients sont à la cible de LDL un an après le début du traitement. Par ailleurs, le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale est nettement insuffisant, comme le montre la dernière enquête EUROASPIRE IV (Atherosclerosis 2015 ; 241 : 169-75) : sur une cohorte de 7 044 patients, sa prévalence est estimée à 8,3 % en post-SCA et inversement corrélée à l’âge ; un patient sur 5 a fait un événement cardiovasculaire avant l’âge de 50 ans ; 55 % des patients ayant une hypercholestérolémie familiale étaient traités par une statine à forte dose. Grâce aux travaux des équipes hollandaises, nous savons que la prévalence de l’hypercholestérolémie familiale est d’environ 1/200 naissances. De récentes données norvégiennes indiquent que cette maladie multiplierait par 3 le risque de mortalité cardiovasculaire chez la femme et par 2 chez l’homme. Dans la pratique, les statines à forte dose se heurtent à des difficultés de tolérance, bien que les effets indésirables qui lui sont imputés soient parfois discutables. Tous les symptômes neuro-musculaires ou autres pouvant survenir sous traitement sont rapportés au médicament, même en l’absence de substrat biologique. Au minimum, ils entraînent une mauvaise observance et conduisent fréquemment à un arrêt de traitement. En pratique, il faudrait prendre le temps d’en parler avec le patient, éventuellement réintroduire la statine ou en changer, ou de trouver une alternative.   Le programme ODYSSEY   Le programme ODYSSEY a inclus plus de 12 000 patients en Europe en évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’alirocumab (75 mg ou 150 mg SC tous les 15 jours). ODYSSEY COMBO II a évalué l’alirocumab versus ézétimibe chez 720 patients à haut risque cardiovasculaire gardant des taux de LDL élevés malgré un traitement à la dose maximale tolérée de statine (Cannon CP et al. Eur Heart J 2015 ; 36 : 1 186-94). À 24 semaines, la réduction moyenne des concentrations de LDL à partir des valeurs de base est majeure sous alirocumab, d’environ 50 % et significativement supérieure à celle obtenue sous ézétimibe, de 20 % environ (p < 0,0001) ; de plus, 77 % des patients ont atteint la cible de LDL < 0,7 g/l dans le groupe alirocumab, vs 45,6 % dans le groupe ézétimibe. L’alirocumab a permis d’abaisser le taux de LDL à 0,5 g/l en moyenne, comparativement à 0,8 g/l. La tolérance est bonne, sans effets hépatiques ni symptômes musculaires. L’évolution sous traitement à 52 semaines ne montre pas d’épuisement de l’effet des deux hypolipémiants. ODYSSEY Long term a randomisé 2 341 patients à haut risque cardiovasculaire (68,9 % en prévention secondaire d’un événement coronarien, 17,7 % avec hypercholestérolémie familiale), non à la cible de LDL-C malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée ± autre hypolipémiant (Robinson JG et al. N Engl J Med 2015 ; 272 : 1 489-99). Les concentrations de LDL se sont abaissées de 1,20 g/l au départ à 0,40 g/l en moyenne dès la 24e semaine, soit une réduction de 61 %, versus 28 % sous placebo ; cet effet s’est maintenu jusqu’à la 78e semaine (la légère remontée du taux moyen étant due aux sorties d’essais). À noter que des taux de LDL < 0,25 g/l ont été observés chez 37,1 % des patients recevant l’alirocumab, sans effet indésirable notable. Les résultats des études ODYSSEY FH I et II viennent d’être publiés (Kastelein JJP et al. Eur Heart J 2015, 15 septembre). Ces deux études réalisées chez des patients avec hypercholestérolémie familiale traités à dose maximale tolérée de statine ± autres hypolipémiants confirment la puissance de l’alirocumab en termes de réduction du LDL-C : les taux de LDL-C ont baissé de 1,44 à 0,71 g/l en moyenne dans la première étude et de 1,34 à 0,67 g/l dans la seconde, soit une réduction de 57,9 % et 68,3 % versus placebo, à la 24e semaine ; cette réduction se maintient sous traitement à la 78e semaine. Ainsi, 59,8 % et 68,2 % des patients inclus dans les groupes alirocumab des deux études ont atteint la cible de LDLC < 0,7 g/l. Ces trois études montrent qu’il est possible d’atteindre des taux très bas de LDL-C chez les patients à haut risque cardiovasculaire en combinant les statines à la dose maximale tolérée, ± ézétimibe ou autre hypolipémiant, à un inhibiteur de PCSK9, sans effet indésirable notable. La cible de LDL-C pourrait même être revue à la baisse en fonction des résultats des études ODYSSEY Outcomes, FOURIER et SPIRE qui explorent le bénéfice en termes d’événements cardiovasculaires sous traitement par i-PCSK9.  Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ont annoncé le 28 septembre que la Commission européenne (CE) a délivré une autorisation de mise sur le marché à Praluent® (alirocumab) dans le traitement de l’hypercholestérolémie. Praluent® est le seul inhibiteur PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/ kexine de type 9) approuvé par la CE disponible en 2 doses de départ (75 mg et 150 mg) en injection unique de 1 ml une fois toutes les 2 semaines, offrant ce faisant deux niveaux d’efficacité. Praluent® sera proposé dans un stylo prérempli à dose unique que les patients s’autoadministrent. La CE a approuvé Praluent® dans le traitement de l’hypercholestérolémie primitive (hypercholestérolémie familiale hétérozygote [HeFH] et non familiale) ou de la dyslipidémie mixte de l’adulte en complément à un régime alimentaire : a) en association avec une statine, ou avec une statine combinée à d’autres hypolipémiants chez les patients qui ne parviennent pas à atteindre leur objectif en matière de LDL-C avec une statine à la dose maximale tolérée ou b) en monothérapie ou en association avec d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines ou présentant une contre-indication aux statines. D’après K.K. Ray, J.J.P. Kastelein et R.G. Eckel, symposium Sanofi et Regeneron ; et J.J.P. Kastelein et M. Farnier, conférence de presse Sanofi et Regeneron ESC Congress 2015, Londres