Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée : quels traitements médicamenteux ?

Peu d’essais thérapeutiques contrôlés randomisés ont été réalisés dans cette population en pleine expansion. Actuellement, le traitement du patient atteint d’ICFEP est centré sur l’amélioration des symptômes en lien avec l’amélioration des signes congestifs. Il n’existe aucune recommandation spécifique sur la prise en charge thérapeutique du patient atteint d’ICFEP, comme le montrent d’ailleurs les recommandations de l’ESC 2012(1). Cellesci recommandent un traitement diurétique pour traiter les signes congestifs, des calcium-bloqueurs, en particulier le vérapamil, pour traiter l’angor et l’hypertension artérielle (facteurs de décompensation et comorbidités souvent associées). Le vérapamil comme les bêtabloqueurs sont recommandés aussi pour contrôler la fréquence cardiaque en cas de fibrillation atriale, mais également pour leur effet bradycardisant permettant d’améliorer le remplissage ventriculaire gauche et donc le débit cardiaque. Pourtant plusieurs traitements ont été testés dans l’ICFEP ces dix dernières années. L’objectif primaire de la plupart de ces études était la réduction de morbi-mortalité. Cinq classes thérapeutiques ont été évaluées. D’autres traitements sont en cours d’évaluation dans cette population.   Traitements médicamenteux   Les digitaliques La digoxine a été testée chez 988 patients atteints de dysfonction diastolique avec une FEVG > 45 % en rythme sinusal dans l’essai DIG-PEF (étude ancillaire de DIG) publiée en 2006(2). Dans cette étude, 4 doses de digoxine ont été testées. Plus de 85 % des patients étaient traités par inhibiteurs du système rénine-angiotensine et 80 % étaient sous diurétiques. Cette étude n’a pas montré à 37 mois de réduction du critère combiné hospitalisation pour IC ou mortalité par IC ni du critère hospitalisation pour IC ou mortalité cardiovasculaire.   Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine • Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine 2 (ARA 2) L’étude CHARM-Preserved(3) a été la première étude de grande envergure dans l’ICFEP. Au total, 3 025 patients ont été inclus avec une FEVG > 40 %, traités ou non par IEC. Le critère primaire d’évaluation était la mortalité cardiovasculaire ou hospitalisations pour IC. Cet essai n’a pas montré de bénéfice du candésartan sur le critère primaire mais a montré une réduction significative des réhospitalisations dans le groupe traité. Un autre ARA 2 a été évalué, l’irbésartan dans l’essai I PRESERVE(4), 4 128 patients de 60 ans et plus, stade II à IV de la NYHA, avec une FEVG ≥ 45 %. Le critère primaire associait le décès toutes causes ou l’hospitalisation pour cause cardiovasculaire. Les résultats ont montré l’absence de bénéfice de l’irbésartan dans cette population sur le critère primaire. • Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Le périndopril est le seul IEC à avoir été évalué dans l’ICFEP. L’étude PEP-CHF a testé, chez 850 patients de 70 ans et plus, avec une FEVG > 40 %, le périndopril versus placebo sur un critère associant mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour IC. L’étude n’a pas montré de bénéfice sur le critère primaire en raison d’un manque de puissance. Par ailleurs, dans le groupe traité, il a été mis en évidence une amélioration des symptômes, de la capacité d’effort (p = 0,011) et moins d’hospitalisations la première année (p = 0,033). • Les bêtabloqueurs Seul le nébivolol a été testé dans l’ICFEP dans une population de patients âgés de plus de 70 ans atteints d’IC à FEVG préservée (dans l’étude SENIORS(5), 643 patients). Dans cette étude, le nébivolol n’a pas montré de bénéfice en termes de réduction de mortalité toutes causes ou hospitalisation cardiovasculaire. • Les antagonistes des minéralo-corticoïdes Ces études sont plus récentes, avec un premier essai publié en 2013, Aldo-DHF, qui a évalué l’effet de la spironolactone sur la fonction diastolique VG et la capacité d’effort (pic de VO2) des patients ICFEP à 1 an(6). Dans cette étude, 422 patients ont été inclus, au stade II à IV de la NYHA avec une FEVG > 50 %. Vingt-cinq milligrammes d’aldactone étaient comparés au placebo. Cette étude a montré une amélioration de la fonction diastolique évaluée par échocardiographique (E/E’ et masse VG) dans le groupe traité ; par contre, il n’a pas été observé d’amélioration de la capacité d’effort. Encore plus récemment, la spironolactone a été testée dans l’étude TOPCAT(7) chez 34 445 patients ICFEP. Il s’agissait de patients de plus de 50 ans, au stade II à IV de la NYHA, avec FEVG ≥ 45 % et soit une hospitalisation pour IC décompensée dans l’année précédente soit un BNP ou NT-proBNP élevé dans les 60 jours avant l’inclusion. Le critère primaire était composite associant le décès pour cause cardiovasculaire, arrêt cardiaque réanimé ou hospitalisation pour IC. Cette étude s’est avérée négative sur le critère primaire et sur les critères secondaires de mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour IC. Une analyse post hoc a montré une variation régionale des résultats(7). De fait, lorsque l’analyse a été faite séparément selon les régions du monde (d’un côté les Amériques avec 1 767 patients inclus et de l’autre 1 678 patients inclus en Russie et Géorgie), les résultats sur les critères primaire et secondaires étaient significatifs dans la population américaine et non dans l’autre population (figure 1). Or la population russe était différente de celle d’Amérique avec des patients plus jeunes, avec moins de comorbidités et un critère d’inclusion unique : hospitalisation pour IC dans les 12 mois. Les événements cliniques étaient moins fréquents dans la population russe et géorgienne. Figure 1. L’ICFEP : un syndrome. • Les inhibiteurs de la néprilysine et des récepteurs à l’angiotensine 2 (ARNi) : LCZ696 C’est dans l’étude PARAMOUNT que le LCZ696 a été testé chez des patients porteurs d’une ICFEP. Trois cents patients avec FEVG ≥ 45 %, au stade II-III de la NYHA et un taux de NT-proBNP > 400 pg/ml. Le critère primaire était un critère de substitution concernant la variation de NTproBNP à 12 semaines. Dans le groupe traitement, les résultats ont montré une réduction significative des taux de NT-proBNP à 12 semaines. Une étude de morbi-mortalité est en cours : PARAGON HF. Les résultats de ces différentes études sont globalement négatifs, en particulier en ce qui concerne les critères de morbimortalité. Ceci peut s’expliquer par différents éléments. En effet, la physiopathologie de l’ICFEP n’est pas complétement élucidée. De plus, faire le diagnostic d’une ICFEP n’est pas simple chez des patients âgés porteurs de nombreuses comorbidités. Par ailleurs, le profil des patients inclus pouvait être très variable dans la même étude ou d’une étude à l’autre en termes de stade d’évolution : au stade initial de la maladie (stade A de la classification de l’IC ACC/AHA) ou au contraire à un stade très avancé avec hypertension pulmonaire et dysfonction biventriculaire, mais aussi en termes de fraction d’éjection à l’inclusion (de 40 à plus de 50 %). Le design des différentes études n’était probablement pas adapté à l’ICFEP et leur puissance statistique était insuffisante. Il existe actuellement un nouveau concept, où il est admis que l’ICFEP est un syndrome plus qu’une pathologie en soi, impliquant des anomalies cardiaques mais aussi vasculaires, des facteurs de risque cardiovasculaires et des comorbidités(8) (figure 2). Figure 2. Étude TOPCAT. Shah a proposé en 2014(9) de classer les patients selon différents phénotypes prenant en compte les données cliniques, échocardiographiques, physiopathologiques, étiologiques et biologiques. Ainsi plutôt que de proposer un traitement pour tous les patients atteints d’ICFEP, il propose d’adapter le traitement au phénotype du patient(8) (figure 3), c’est-à-dire un traitement sur mesure. Figure 3. Approche thérapeutique selon les phénotypes observés. Traitements en cours d’évaluation   Actuellement, plusieurs études sont en cours afin d’évaluer plusieurs approches thérapeutiques (tableau). Parmi celles-ci, des traitements agissant sur le GMPc comme les activateurs directs de la guanylate cyclase déjà testés dans l’hypertension artérielle pulmonaire, et qui auraient en plus un effet sur la rigidité myocardique ou les inhibiteurs des phosphodiestérases-5 comme le sildénafil, déjà testé dans l’ICFEP(10). Traitement bradycardisant inhibiteur des canaux If sinusaux, l’ivabradine est actuellement évaluée dans l’étude EDIFY. Une autre étude est prévue pour le traitement de la carence martiale par fer injectable chez des patients atteints d’ICFEP : FAIR HFPEF.  En pratique   Actuellement, le traitement de l’ICFEP est empirique puisque la plupart des traitements testés n’ont pas montré de réduction de la morbi-mortalité dans cette population. Les antagonistes des récepteurs des minéralo-corticoïdes semblent efficaces pour un phénotype particulier de patients et d’autres études doivent confirmer ces résultats. En 2016, les nouvelles recommandations de la Société européenne de cardiologie devraient nous permettre d’améliorer nos performances diagnostiques et nous aider dans la prise en charge thérapeutique de ces patients.