Diabète et dyslipidémie : nouvelles questions, nouvelles réponses

Les statines restent la pierre angulaire de la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires, avec un niveau de preuve très élevé. Si elles provoquent un déséquilibre du métabolisme glucidique, le risque lié à l’apparition d’un nouveau diabète est-il supérieur au bénéfice conféré par la baisse du LDL-cholestérol ? La question se pose tout particulièrement chez les patients non diabétiques à risque cardiovasculaire intermédiaire.   Une corrélation inverse entre diabète et LDL-C Les essais d’intervention réalisés depuis une quinzaine d’années ont montré une augmentation du risque de diabète chez les patients traités par une statine : +30 % sous pravastatine 40 mg vs placebo dans les études WOSCOPS (sujets jeunes) ou PROSPER (sujets âgés) ; +25 % sous rosuvastatine vs placebo dans l’étude JUPITER. Plusieurs métaanalyses ont confirmé l’augmentation du risque d’apparition d’un diabète, de 7 à 25 %. Le risque en vie réelle a été estimé aux alentours de 15 % dans une étude réalisée en Amérique du Nord. Toutefois le risque absolu n’est que de 0,39 à 0,5 %, ce qui permet de réaffirmer que le bénéfice du traitement par statine excède largement le risque diabétogène. Ainsi en traitant 255 patients pendant 4 ans, 1 nouveau cas de diabète va apparaître mais 6 décès par infarctus du myocarde seront évités. Le risque n’est pas homogène. Il est plus élevé en cas de prédiabète, chez les patients âgés, chez les femmes et les sujets asiatiques, et d’autant plus élevé que les patients ont davantage de facteurs de risque. On considère qu’il s’agit d’un effet de classe, bien que les statines lipophiles et la rosuvastatine augmentent apparemment davantage le risque, et lié à la dose. Chez le diabétique, l’augmentation de l’HbA1c est en moyenne de 0,12 %, moins élevée que chez le non-diabétique ; les nouveaux cas de diabète apparaissent dans les 4 premiers mois de traitement. Un effet délétère des statines sur les complications microvasculaires du diabète n’a pas été retrouvé dans une étude de cohorte danoise (Nielsen SF et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 ; 2 : 894-900) ; a contrario, l’étude suggère un effet protecteur sur le risque de rétinopathie et de neuropathie. Les études in vitro ont montré que les statines pourraient diminuer l’insulinosécrétion en agissant sur le canal calcique de la cellule bêta et en interférant avec de multiples signaux intracellulaires ; elles diminueraient la différenciation des adipocytes et l’insulinosensibilité. Les études de randomisation mendélienne, qui recherchent des liens de causalité entre des polymorphismes fonctionnels et des traits métaboliques, ont montré que le risque diabétogène des statines passerait en partie par une inhibition de l’HMG-Co réductase (Betteridge DJ et al. Nature Reviews Endocrinol 2016 ; 12 : 99-110). Enfin, des études récentes ont établi un lien entre le taux de LDL circulant et le nombre de récepteurs des LDL à la surface des cellules, et le diabète. Ainsi, le taux de LDL-C serait inversement corrélé au diabète. Dans les hypercholestérolémies familiales, la prévalence du diabète est faible et ce, d’autant plus que la mutation est sévère.   Quid des autres hypolipémiants ?   La niacine exerce un effet délétère bien démontré sur le métabolisme glucidique. Les fibrates sont neutres, à l’exception du bézafibrate, agoniste PPAR a, g et ∂, qui est bénéfique. Les résultats concernant les oméga-3 sont discordants. Les résines sont bénéfiques et le colésévélam abaisse l’HbA1c de 0,5 %, ce qui lui a valu une AMM dans le traitement du diabète aux États-Unis. Dans les études in vivo chez l’animal, l’ézétimibe a montré un effet protecteur sur l’insulino-sensibilité hépatique et la stéatose. L’étude IMPROVE-IT n’a pas montré de sur-risque de nouveau diabète chez les patients traités par l’association ézétimibe + statine comparativement à la statine seule et même de meilleurs résultats dans le sous-groupe des patients diabétiques. Quant aux inhibiteurs de PCSK9, les essais de l’évolocumab et de l’alirocumab n’ont pas montré de modification de la glycémie sous traitement.   Sulfonylurées et risque cardiovasculaire : pas de certitude   Faute d’étude de sécurité cardiovasculaire, la controverse perdure. Les études randomisées comparant les sulfamides à d’autres thérapeutiques, rares et anciennes, montrent une augmentation de la mortalité totale de 22 %, sans augmentation du risque d’infarctus du myocarde. Dans les études en monothérapie, la comparaison à la metformine et aux inhibiteurs de DPP-4 est toujours en défaveur du sulfamide. Toutes les études d’observation montrent un surrisque d’IdM chez les diabétiques traités par sulfamide. Trois grandes études ont comparé un sulfamide à un i-DPP-4 en bithérapie (+ metformine) : l’étude sur le registre national suédois montre un sur-risque d’événements cardiovasculaires de 11 % et de mortalité de 20 % ; l’étude britannique sur la base de soins primaires montre une augmentation de la mortalité totale de 36 % et des événements cardiovasculaires de 71 % ; dans une étude sur le registre national taïwanais les sulfamides ont un effet neutre mais les i-DPP-4 ont un effet protecteur vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral. Par ailleurs, le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque serait plus élevé chez les patients traités par sulfamide comparativement à la metformine ou aux i-DPP-4. Enfin, le risque d’hypoglycémie est majoré chez les patients traités par insuline + sulfamide. L’effet potentiellement délétère des sulfamides est diversement attribué à leur effet sur le préconditionnement myocardique, ce qui pose la question de leur sélectivité (mais il n’y a pas d’études comparant les sulfamides entre eux), aux hypoglycémies sévères et à la prise de poids qu’ils favorisent. Ces incertitudes incitent à la prudence chez les patients fragiles et pourraient être levées par deux essais prospectifs en cours, CAROLINA (glimépiride vs linagliptine vs placebo) et TOSCA (pioglitazone vs sulfamide).   Apport des données génétiques à la pratique clinique   Les analyses de randomisation mendélienne visent à évaluer l’effet de variants génétiques sur un trait métabolique, par exemple le taux de LDL, de HDL ou de TG dans le cadre des dyslipidémies, ou l’augmentation de la glycémie, en corrélation avec les maladies. Elles permettent de mieux identifier les associations causales entre les facteurs biologiques et la maladie. Elles peuvent servir à développer des stratégies thérapeutiques et à éliminer certaines cibles. Par exemple, des taux élevés de HDL-C sont associés à une diminution du risque d’IdM (et inversement corrélés à des taux bas de LDL-C), d’où l’hypothèse qui a longtemps prévalu que l’augmentation du HDL serait bénéfique du point de vue cardiovasculaire. Grâce à des analyses de randomisation mendélienne, B.F. Voight et coll. ont montré que des taux plasmatiques génétiquement élevés de HDL n’ont pas d’effet protecteur des maladies cardiovasculaires, ce qui expliquerait la difficulté à trouver des thérapeutiques efficaces sur le plan cardiovasculaire via l’augmentation des HDL (Lancet 2012 ; 380 : 572-80). Ainsi, leur augmentation par le biais de la lipase endothéliale n’exerce aucun effet protecteur cardiovasculaire. A contrario, la baisse du LDL-C durant toute la vie conférée par certains polymorphismes génétiques est toujours associée à une réduction du risque cardiovasculaire (Ference BA et al. J Am Coll Cardiol 2012 ; 60 : 2 631-9). Cette analyse avait pointé 9 polymorphismes mononucléotidiques associés à une diminution variable du LDL-C et situés à proximité de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme lipidique (SORT1, PCSK9, LDLR, HMGCR, ABCG8 et APOE). La génétique peut ainsi éclairer la prédiction du risque. Elle fournit des pistes pour cibler certaines voies métaboliques. Elle conforte aussi l’intérêt d’abaisser le LDL-C le plus précocement possible, mais comme l’intervention thérapeutique est relativement tardive, la baisse des LDL devrait être plus importante. Il manquait une preuve des bénéfices d’une baisse complémentaire du LDL au-delà de l’effet des statines via l’inhibition de l’HMGCoA réductase, qui vient d’être apportée par l’étude IMPROVE-IT, où l’addition d’ézétimibe effondre les taux plasmatiques de LDL et se traduit par un bénéfice cardiovasculaire avec une diminution significative de 12 % de l’ensemble des événements. Par ailleurs, les individus porteurs d’un variant particulier de l’APOA5 associé à une augmentation des triglycérides sont à risque cardiovasculaire augmenté. Inversement des mutations perte de fonction agissant sur l’expression de l’APOC3 ont un effet protecteur cardiovasculaire, d’où l’idée de développer des inhibiteurs de l’APOC3 à visée thérapeutique. Le génétique est un outil précieux à de multiples égards, notamment pour évaluer les effets de l’exposition à un facteur biologique à très long terme, mais elle ne saurait remplacer les essais d’intervention. D’après S. Béliard, F. Bonnet et M. Farnier, Symposium MSD, CODIA, février 2016, Paris