Ni les statines ni un LDL trop bas n’entraînent de troubles des fonctions cognitives

Un débat, pas de preuves Jusqu’à peu, il y avait, et il y a encore actuellement une controverse nette concernant les effets cognitifs potentiels des statines et/ou d’une diminution trop importante du LDL-C. Pour certains, le fait que les statines réduisent le risque d’AVC ischémique doit ou devrait contribuer à réduire l’incidence des troubles cognitifs et des démences. À l’opposé, partant du principe que le cholestérol est nécessaire à l’activité cérébrale, d’une part, et que, d’autre part, les statines franchissent la barrière hématoencéphalique, d’autres affirment que la baisse du LDL-C et/ou les statines ne peuvent ou ne pourraient qu’être à l’origine de troubles des fonctions cognitives et/ou de démences, voire d’une augmentation du risque de maladie d’Alzheimer (pourquoi ne pas faire l’amalgame ?). Ils en veulent pour preuve le nombre de patients qui allèguent des troubles de mémoire en ayant pris des statines, troubles ayant régressé à l’arrêt du traitement. Ce type d’observation est malheureusement de peu de valeur car il est impossible de distinguer dans l’effet allégué ce qui peut être le fait du traitement et ce qui peut être le fait d’un effet nocebo… et n’essayez même pas d’évoquer cet effet à un patient car il vous répondra : « Vous savez, docteur, je connais parfaitement mon corps et je sais exactement ce dont il a besoin et ce qui lui pose problème… » Les évaluations récentes Devant ce problème qui est tout sauf anodin, deux des essais thérapeutiques parmi les plus récents ayant évalué des hypolipémiants, ont compris une analyse complémentaire spécifiquement dédiée à l’évaluation des fonctions cognitives : il s’agit de l’étude HOPE 3 ayant évalué une statine, la rosuvastatine en prévention CV primaire (sous-étude HOPE 3 cognition) et de l’étude FOURIER ayant évalué un anti-PCSK9, l’évolocumab, en prévention CV secondaire (sous-étude EBBINGHAUS). L’étude HOPE 3 cognition Dans l’étude HOPE 3 cognition, le sous-groupe évalué a compris 1 626 patients âgés de plus de 70 ans (âge moyen : 74,5 ans) et le suivi moyen a été de 5,6 ans. Plusieurs tests d’évaluation des fonctions cognitives (DSST ou Digit Symbol Substitution Test ; mMoCA ou modified Montreal Cognitive Assessement ; TMT-B ou Trail Making Test part B) ont été effectués, avant l’inclusion dans l’étude et à la fin de l’étude. Les résultats de ce travail comportent une bonne et une mauvaise nouvelle. La mauvaise nouvelle est que chez des patients de plus de 70 ans en moyenne et à 5,6 ans, il y a une altération progressive des fonctions cognitives. Mais la bonne nouvelle est que celle-ci survient de la même façon sous placebo ou sous statine. En d’autres termes, les statines n’altèrent pas plus les fonctions cognitives qu’un placebo. L’étude EBBINGHAUS Dans l’étude EBBINGHAUS c’est un sous-groupe de 1 204 patients, âgés en moyenne de 63 ans et dont 20 % avaient un antécédent d’AVC qui ont été évalués par un test spécifique des fonctions cognitives (le CANTAB ou Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) avant l’inclusion puis à 6, 12, 24, 48 mois et à la fin de l’étude. En utilisant ce test, quel que soit le critère pris en compte dans l’analyse, la non-infériorité a été démontrée et/ou il n’y a eu aucune différence entre les patients sous évolocumab et les patients sous placebo. Chez les patients sous évolocumab dont le LDL-C a été inférieur à 0,25 g/L sous traitement, il n’y a pas eu de différence dans le résultat au test entre l’inclusion et la fin de l’étude permettant de conclure : un LDL-C très bas n’entraîne pas d’altération des fonctions cognitives. Et encore une étude en randomisation mendélienne Enfin, s’il fallait un élément supplémentaire à verser dans ce débat il faut aussi prendre en compte la parution en 2017 dans le British Medical Journal d’une étude en randomisation mendélienne ayant inclus 111 194 individus de la population générale du Danemark et qui conclut : des niveaux bas de LDL-C dus à des variants des gènes de PCSK9 ou de l’HMG CR n’ont aucun effet causal sur le risque de maladie d’Alzheimer, de démence vasculaire, de quelque démence que ce soit ou de maladie de Parkinson. Plus encore, des niveaux bas de LDL-C semblent avoir un effet causal de réduction du risque de maladie d’Alzheimer. Implications et limites Les implications de ces études sont simples : ni les statines, ni l’évolocumab, ni un LDL très bas ne modifient les fonctions cognitives. Ces évaluations ont cependant des limites parmi lesquelles : – la valeur, la sensibilité et la spécificité des tests utilisés pour rendre compte des fonctions cognitives ; – la puissance potentiellement limitée des études du fait d’une taille de population faible ; – l’âge moyen faible et le suivi court dans l’étude EBBINGHAUS. Cependant dans le climat, de controverse sur le sujet, ces études constituent des éléments factuels faisant qu’il ne devrait plus être permis d’affirmer sur la foi de données partielles, et surtout partiales, que les hypolipémiants et/ou la diminution du LDL-C altèrent les fonctions cognitives.