Quelles perspectives pour les inhibiteurs de SGLT2 ?

L’ampleur de la réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (-35 %) mise en évidence dans l’étude EMPA-REG OUTCOME chez les patients recevant l’empagliflozine, associée à une réduction aussi importante de la mortalité toutes causes (-38 %), a marqué une rupture et ouvert de nouvelles perspectives dans la compréhension du mécanisme d’action des inhibiteurs SGLT2 et leur utilisation au-delà du diabète de type 2. Pourquoi les iSGLT2 sont-ils bénéfiques dans l’insuffisance cardiaque ? Les iSGLT2 possèdent effectivement un effet natriurétique, en plus de leur action glucosurique, mais leur bénéfice potentiel en prévention des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ne repose pas sur l’effet diurétique. Une étude récente a comparé la dapagliflozine à un diurétique de l’anse, le bumétanide, chez des sujets sains. L’inhibiteur du SGLT2 induit une réduction du fluide interstitiel deux fois plus élevée que la perte de volume plasmatique, contrairement au diurétique qui agit principalement sur le volume sanguin circulant. Or, l’insuffisance cardiaque est caractérisée par une accumulation de liquide dans les deux compartiments interstitiel et sanguin, bien que de nombreux patients insuffisants cardiaques présentent une déplétion du compartiment sanguin liée à la baisse du débit cardiaque, aggravée par le traitement diurétique. Du fait de la déplétion du fluide interstitiel qu’ils induisent, les iSGLT2 semblent à même de réduire la congestion et diminuer la précharge, sans altérer le débit cardiaque et la perfusion tissulaire. Selon une nouvelle hypothèse, les iSGLT2 pourraient se lier à l’échangeur Na/H+ au niveau des myocytes, ce qui contribuerait à améliorer la fonction cardiaque. Incontestablement, l’empagliflozine augmente la production d’ATP, par le biais de l’oxydation du glucose et non par la voie des acides gras ou de la glycolyse, comme on a pu le penser initialement. De nouvelles données sont également en faveur d’un effet suppressif de l’expression des marqueurs profibrotiques dans les myocytes humains sous l’effet de l’empagliflozine chez des sujets non diabétiques. Dans des modèles animaux d’insuffisance cardiaque sans diabète, il a été mis en évidence une amélioration rapide de la fonction cardiaque. L’empagliflozine a un effet sur la natriurèse et sur la glycosurie, y compris chez les sujets non diabétiques ; cet effet serait même plus important que chez les patients diabétiques. Les bénéfices cardiovasculaires observés dans l’étude EMPAREG sont largement indépendants de l’abaissement de la glycémie. L’ensemble de ces données constitue un rationnel pour évaluer les iSGLT2 dans l’insuffisance cardiaque. Les essais en cours dans l’insuffisance cardiaque Deux essais randomisés majeurs de phase III, EMPERIAL-Reduced et EMPERIAL-Preserved, vont évaluer l’effet de l’empagliflozine versus placebo sur l’activité physique quotidienne au test de marche de 6 min chez des patients ayant une insuffisance cardiaque avec FE réduite (≤ 40 %) ou préservée (> 40 %), diabétiques ou non, chacun devant recruter environ 300 patients qui seront traités pendant 12 semaines. L’étude EMPA-HEART doit évaluer l’effet de l’empagliflozine versus placebo pendant 6 mois chez des patients diabétiques ayant une maladie cardiovasculaire établie (IDM de ≥ 6 mois, revascularisation de ≥ 2 mois), sur les modifications de la masse ventriculaire gauche évaluée par IRM. L’étude EMPA-VISION HF concerne des patients diabétiques ou non avec insuffisance cardiaque à FE préservée ou réduite pour évaluer les effets de l’empagliflozine sur le métabolisme cardiaque. Enfin, les résultats de trois grandes études de sécurité cardiovasculaire sont attendus : DECLARE-TIMI 58 avec la dapagliflozine, VERTIS-CV avec l’ertugliflozine chez plus de 8 000 patients diabétiques et SCORED avec la sotagliflozine. Ces trois études comportent un co-critère principal de jugement insuffisance cardiaque et mortalité toutes causes. Dans l’IC, en plus des deux études EMPERIAL, plusieurs autres essais sont dédiés à l’insuffisance cardiaque : DELIVERHF, Dapa-HF, SOLOIST, ainsi qu’à l’insuffisance rénale : CREDENCE, DAPA-CKD et EMPAKIDNEY. L’ensemble de ces essais devrait permettre de préciser la place des iSGLT2 dans l’insuffisance cardiaque. D’après N. Marx, D. McGuire, J. Udell, N. Sattar et S. Verma Symposium Boehringer Ingelheim et Lilly ESC Munich 2018