Quelles avancées avec les inhibiteurs de PCSK9 ?

Quel est le mode d’action des inhibiteurs de PCSK9 ? La découverte de PCSK9 Deux familles françaises d’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, non liée à des mutations du récepteur aux LDL (LDL-R) ou de l’apolipoprotéine B (apoB), ont permis à l’équipe de C. Boileau, en collaboration étroite avec N. Seidah (Canada), d’identifier les deux premières mutations gain de fonction de PCSK9. PCSK9 est alors devenu le troisième gène impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, gène localisé sur le chromosome 1p32-p34.1. Les mutations gain de fonction de PCSK9 induisent des taux élevés de LDL-C et un risque accru d’athérosclérose, alors que les mutations perte de fonction (décrites ultérieurement) induisent un taux bas de LDL-C et un faible risque d’événement cardiovasculaire. Ces découvertes issues de la génétique suggéraient que l’inhibition de PCSK9 ouvrait la voie à une potentielle nouvelle cible thérapeutique pour baisser le LDL-C et réduire les événements cardiovasculaires. Intérêt de l’inhibition de PCSK9 dans l’hypercholestérolémie familiale L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique peu diagnostiquée et insuffisamment traitée en France, surtout dans sa forme hétérozygote(20). C’est pourtant une maladie importante à connaître, car l’exposition au long cours à un taux élevé de LDL-C induit un risque très accru de maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose. Les patients avec HF hétérozygote sont souvent diagnostiqués seulement après avoir eu le premier événement cardiovasculaire. L’HF hétérozygote n’est pas une maladie génétique rare, la prévalence étant estimée maintenant aux alentours de 1/250 naissances et étant plus élevée chez les patients coronariens. La prévalence de la forme homozygote est de l’ordre de 1/250 000 naissances et les HF homozygotes, compte tenu de leur extrême sévérité, sont prises en charge en milieu spécialisé. Comment améliorer le dépistage et la prise en charge des patients avec HF hétérozygote ? Dans la large étude épidémiologique, les patients avec HF (certaine ou probable) ont un risque de maladie coronaire multipliée par 13. De plus, ces patients avec HF conservent un risque coronaire élevé, même sous statines à fortes doses. Le diagnostic de HF hétérozygote est donc crucial et doit être évoqué dans l’une des circonstances suivantes : – concentration élevée de LDL-C c’est-à-dire, en l’absence de traitement, au-delà de 1,90 g/l chez l’adulte et 1,60 g/l chez l’enfant ou l’adolescent ; – présence de dépôts extravasculaires de cholestérol, en particulier de xanthomes tendineux ; – parents déjà connus comme porteurs d’HF ; – enfin, notion d’accident cardiovasculaire précoce personnel ou familial. Deux approches sont possibles pour identifier une HF hétérozygote, soit l’utilisation de grilles de score (construites à partir de critères cliniques et biologiques), soit un diagnostic génétique. La grille du Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), connue sous le nom de « score de Dutch », peut facilement être utilisée par les cardiologues ou médecins généralistes en ville. Ce « Dutch Score » associe 4 groupes de critères cliniques et/ou biologiques pour obtenir un diagnostic certain ou probable (cf. Cardiologie Pratique n°1147 du 1er octobre 2018). Dans les cas douteux, l’analyse génétique permet de confirmer ou non le diagnostic, permettant ainsi un dépistage familial précoce, sensible et spécifique. Il est en effet fondamental de déclencher une enquête familiale. Ce dépistage familial ciblé est plus efficient qu’un dépistage systématique dans la population générale. Il doit être proposé chez tous les parents du premier degré d’HF diagnostiquée. Il nécessite au minimum un bilan lipidique et, lorsque cela est possible, la réalisation de l’analyse génétique (surtout lorsqu’une mutation a été identifiée pour le premier patient). Le traitement associe les mesures hygiéno-diététiques toujours utiles en prévention cardiovasculaire (cf. étude PREDIMED) et médicamenteuses, qui reposent en priorité sur les statines de forte intensité, souvent associées à l’ézétimibe. Mais, même avec cette association d’hypolipémiant, peu de patients atteignent les objectifs thérapeutiques, rendant nécessaires une nouvelle stratégie complémentaire. L’alirocumab et l’évolocumab ont été étudiés spécifiquement dans des populations d’hypercholestérolémie familiale, en particulier pour des formes hétérozygotes. L’étude RUTHERFORD-2, évaluant l’évolocumab utilisé à la dose de 140 mg en sous-cutané (SC) toutes les 2 semaines, ou de 420 mg de façon mensuelle, a montré une réduction du LDL-C d’environ 60 % versus placebo, avec une réduction du taux de lipoprotéine(a) de l’ordre de 30 %. Les études FH-I et FH-II ont montré que l’alirocumab (à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, puis augmenté à 150 mg toutes les 2 semaines en cas d’objectif LDL-C non atteint) réduit de plus de 50 % le taux de LDL-C versus placebo (58 % dans FH-I, 51 % dans FH-II). Le taux moyen de LDL-C sous traitement par alirocumab était de l’ordre de 0,70 g/l. L’efficacité biologique des inhibiteurs de PCSK9 n’est pas dépendante du type de mutation génétique. Ces anticorps monoclonaux humains sont donc une avancée thérapeutique spectaculaire pour ces catégories de patients à haut risque cardiovasculaire. L’étude spécifique ODYSSEY-ESCAPE a montré une réduction du nombre de LDL-aphérèses chez des patients avec HF hétérozygote sévère sous alirocumab, 63 % des patients ont pu interrompre le traitement par LDL-aphérèse, et 92,7 % des patients ont eu une réduction d’au moins 50 % du nombre de LDL-aphérèses, ce qui est fondamental pour la qualité de vie de ces patients souvent jeunes et actifs. Inhibition de PCSK9 en prévention secondaire Effets d’une inhibition de PCSK9 sur l’athérome coronaire Les effets d’un anticorps monoclonal anti-PCSK9 sur l’athérome coronaire ont été évalués dans l’étude GLAGOV. Cette étude multicentrique, randomisée en double-aveugle versus placebo, a inclus 968 patients ayant bénéficié d’une coronarographie avec échographie endocoronaire pour mesurer le volume d’athérome initial. Ces patients ont été randomisés entre évolocumab (420 mg par mois, n = 484) et le placebo (n = 484) en injection sous-cutanée pour un suivi moyen de 76 semaines, en complément d’un traitement par statines. Le critère primaire d’efficacité reposait sur le pourcentage de variation du volume d’athérome entre l’état initial et la semaine 78, date à laquelle était répétée l’échographie endocoronaire. Les critères secondaires associaient le pourcentage de volume d’athérome normalisé et le pourcentage de patients avec des plaques identifiées. Parmi les 968 patients inclus (âge moyen : 59,8 ans avec un LDL-C moyen de 92,5 mg/dl), 846 ont eu une imagerie évaluable au terme du suivi. Comme attendu, l’évolocumab a induit une diminution significative du LDL-C versus placebo (93,0 vs 36,6 mg/dl ; différence de -56,5 mg/dl [IC95% : -59,7 à -53,4] ; p < 0,001). Le critère primaire d’efficacité, à savoir le volume d’athérome coronaire, a progressé de 0,05 % sous placebo, alors qu’il a diminué significativement sous évolocumab de 0,95 % (différence, -1,0 % [IC95% : -1,8 % à -0,64 %] ; p < 0,001). Le critère secondaire d’efficacité volume d’athérome normalisé était diminué de 0,9 mm3 sous placebo versus 5,8 mm3 sous évolocumab (différence de -4,9 mm3 [IC95% : -7,3 à -2,5] ; p < 0,001). L’évolocumab a permis une régression de la plaque d’athérome pour un pourcentage plus élevé de patients (64,3 % vs 47,3 % sous placebo ; différence : 17,0 % [IC95% : 10,4 % à 23,6 %], p < 0,001 pour le volume d’athérome normalisé ; 61,5 % vs 48,9 % ; différence, 12,5 % [IC95% : 5,9 % à 19,2 %]; p < 0,001 pour le volume d’athérome total). Malgré ces résultats favorables, cette étude ne permettait pas, en raison du faible effectif, d’avoir des données suffisantes sur la tolérance à long terme et sur les événements cliniques. Études de prévention cardiovasculaire avec les inhibiteurs de PCSK9 Les bénéfices cardiovasculaires d’un traitement par inhibiteurs de PCSK9 devaient être démontrés par de larges études de phase III, avec une évaluation attentive de la tolérance sur plusieurs années à ces traitements. Cette efficacité clinique a été prouvée dans 4 grandes études, l’étude FOURIER avec l’évolocumab, les études SPIRE-1 et SPIRE-2 avec le bococizumab, et l’étude ODYSSEY-Outcomes avec l’alirocumab. Efficacité clinique des inhibiteurs de PCSK9 • Études SPIRE-1 et SPIRE-2 Les études SPIRE, malgré des problèmes spécifiques de tolérance et d’apparition d’anticorps neutralisants du bococizumab, a cependant permis de constater qu’en addition à un traitement par statine, le bococizumab diminue initialement le taux de LDL-C de 59 % (versus placebo), avec un effet significativement atténué en raison de l’apparition des anticorps neutralisants (-41,8 % à 1 an puis -38,3 % à 2 ans). En termes d’efficacité clinique, le bococizumab a permis une diminution des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de SPIRE-2 (16 817 patients, LDL > 1,0 g/l) malgré l’arrêt prématuré de l’étude, l’apparition d’anticorps et la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement (hazard ratio (HR), 0,79 ; IC95% : 0,65 à 0,97 ; p = 0,02), mais pas chez les patients à moindre risque inclus dans SPIRE-1 (10 621 patients, LDL > 0,70 g/l). Dans une analyse combinée des études SPIRE-1 et 2, le bénéfice clinique a été plus marqué pour les patients ayant eu une baisse absolue du LDL-C supérieure à la médiane. • Étude FOURIER(26) Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a inclus 27 564 patients en prévention secondaire, avec non seulement des coronariens stables, dont 81 % avaient un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM), mais aussi des patients en prévention secondaire d’accident vasculaire cérébral (AVC) et/ou d’artériopathie obstructive des membres inférieurs (AOMI) symptomatique, présentant un taux de LDL-C ≥ 0,70 g/l ou de non- HDL-cholestérol (non-HDL-C) ≥ 1,0 g/l sous traitement par statines utilisées à doses fortes ou moyennes (figure 1). Figure 1. Efficacité clinique d’une réduction intense du LDL par l’évolocumab : étude FOURIER. Les patients inclus ont été randomisés entre évolocumab (à la dose de 140 mg toutes les 2 semaines ou de 420 mg tous les mois en injection SC) et placebo administré en injections SC. Le critère primaire composite associait les décès cardiovasculaires, les IDM, les AVC, les hospitalisations pour angor instable et les revascularisations coronaires. Le critère secondaire principal était composé des critères qualifiés de « durs », à savoir les décès cardiovasculaires, par IDM ou AVC. La durée de l’étude étant guidée par les événements, le suivi médian a été de 2,2 ans, ce qui est court pour une étude de morbimortalité. Le traitement par évolocumab a réduit le LDL-C en moyenne de 59 %. Concernant l’efficacité clinique, l’évolocumab réduit significativement le critère primaire composite, observé chez 1 344 patients (9,8 %) sous évolocumab versus 1 563 patients (11,3 %) sous placebo (HR : 0,85 ; IC95% : 0,79-0,92 ; p < 0,001). Ce bénéfice est aussi observé sur le critère secondaire principal, qui est réduit significativement de 20 %, soit 816 patients (5,9 %) sous évolocumab versus 1 013 patients (7,4 %) sous placebo (HR : 0,80 ; IC95% : 0,73-0,88 ; p < 0,001). Ces résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes prédéfinis (en fonction de l’âge, du sexe, du diabète et du LDL-C à l’inclusion). Les courbes d’efficacité sur la réduction des événements ischémiques majeurs divergent au cours du temps, soulignant l’importance du temps d’exposition sous traitement pour obtenir des bénéfices CV plus marqués. L’effet neutre sur la mortalité totale, y compris dans le sous-groupe dont le taux de LDL-C initial était supérieur à 1 g/l, pourrait s’expliquer par le fait que cette étude n’avait pas la puissance statistique initiale pour démontrer un potentiel bénéfice chez des patients particulièrement bien traités sur l’ensemble des facteurs de risque, fait illustré par une mortalité totale faible dans les deux groupes, mais aussi en raison d’un suivi court, avec peu de décès en rapport avec un IDM ou à un AVC. • Étude ODYSSEY-Outcomes Cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle, a inclus 18 924 patients en post-SCA (âge moyen : 58 ans), non à l’objectif sous fortes doses de statines (objectif défini par un taux de LDL-C ≥ 0,70 g/l, ou de non HDL-C ≥ 1,0 g/l ou d’Apo B ≥ 0,80 g/l). Les patients ont été randomisés 1 à 12 mois après le SCA (temps médian entre le SCA initial et la randomisation : 2,6 mois) entre une injection SC d’alirocumab 75 mg toutes les 2 semaines ou du placebo. Les patients randomisés dans le groupe alirocumab avaient un ajustement de la dose (75 ou 150 mg) en double-aveugle afin d’obtenir un niveau de LDL-C cible entre 0,25 et 0,50 g/l. Si le niveau de LDL-C descendait en dessous de 0,15 g/l à 2 visites consécutives, l’alirocumab était remplacé en double-aveugle par du placebo, ce qui a été le cas pour 7,7 % des patients initialement sous alirocumab (figure 2). Figure 2. Efficacité clinique d’une réduction importante du LDL par l’alirocumab en post-SCA : étude ODYSSEY-Outcomes. Le suivi médian a été de 2,8 ans, 44 % des patients bénéficiant d’un suivi ≥ 3 ans. Par comparaison au placebo, l’alirocumab a réduit le taux de LDL-C de 61,0 % à 12 semaines et 54,7 % au terme de l’étude. Le traitement par alirocumab a permis une réduction de 15 % (HR 0,85, IC95% : 0,78-0,93, p = 0,0003) du critère primaire composite (décès par coronaropathie, IDM non mortels, AVC ischémiques mortels ou non, ou hospitalisations pour angor instable) par rapport au groupe placebo. L’analyse séparée de chacun des critères composant le critère primaire objectivait une réduction de chacun des événements, exceptés les décès par coronaropathie. Là encore, les résultats sont homogènes dans les sous-groupes prédéfinis. La mortalité totale a été également significativement réduite de 0,6 % en risque absolu dans le groupe alirocumab versus placebo (3,5 % vs 4,1 %), avec une réduction du risque relatif de 15 % (HR 0,85 ; IC95%, 0,73- 0,98 ; p = 0,026) mais ce résultat ne constitue qu’une donnée informative en raison de la hiérarchisation prédéfinie des critères d’analyse. Dans les analyses complémentaires, ce sont les patients du sous-groupe dont le LDL-C initial était supérieur à 1,0 g/l qui ont tiré le maximum de bénéfices du traitement par alirocumab (figure 3). Figure 3. Analyse post-hoc : décès toutes causes par sous-groupes de LDL-C initial pré-spécifié. Tolérance clinique et biologique des inhibiteurs de PCSK9 Des différences marquées ont été observées dans la tolérance clinique du bococizumab dans les études SPIRE-1 et SPIRE-2, d’une part, et de l’alirocumab et de l’évolocumab, d’autre part. Les études SPIRE(27) ont mis en évidence des problèmes de tolérance spécifiques liés au bococizumab, qui est un anticorps partiellement humanisé avec 97 % d’homologie avec l’homme, entraînant un excès d’immunisation. Le programme SPIRE a dû être arrêté de façon prématurée devant l’apparition d’anti-corps chez environ la moitié des patients traités. Les deux autres inhibiteurs des PCSK9 totalement humains, évolocumab et alirocumab, n’ont pas rencontré de problème de tolérance ni de sécurité d’emploi. En effet, les traitements ont été très bien tolérés, avec un excellent profil de sécurité d’emploi, aucun signal négatif n’étant noté ni sur le diabète, ni sur les AVC hémorragiques, les atteintes musculaires, le risque de cataracte, les réactions aux points d’injection ou les atteintes neurologiques. On relève simplement un peu plus de réactions cutanées minimes sans incidence clinique (2,1 % sous évolocumab versus 1,6 % sous placebo, 3,8 % sous alirocumab versus 2,1 % sous placebo). L’étude spécifique EBBINGHAUS a permis d’être rassuré sur l’intégrité des fonctions cognitives des patients présentant un niveau bas de LDL-C. Cette étude, réalisée dans un sous-groupe de l’étude FOURIER, a inclus 1 974 patients sous statines (âge moyen de 63 ans), afin d’évaluer leurs fonctions cognitives. Les critères d’exclusion associaient une démence, une altération des fonctions cognitives en prérandomisation, ainsi que les patients ayant des pathologies neurologiques et/ou mentales. Les patients ont été évalués avec des tests validés sur les fonctions neurocognitives, le « Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery », puis ont été inclus avec des évaluations cliniques à 24, 48 et 96 semaines, ainsi qu’à la fin du suivi. Les tests cognitifs ont été réalisés sur tablette informatique et ont permis d’évaluer les fonctions supérieures (capacité à être concentré, à gérer son temps, à programmer...). Le critère primaire consistait en une mesure des fonctions exécutives selon le « Spatial Working Memory strategy index », qui est un test bien validé par de nombreuses études. Les patients complétaient également un questionnaire évaluant leurs fonctions cognitives dans la vie quotidienne avant, pendant et à la fin de l’étude. Au terme d’un suivi médian de 19 mois, aucune différence concernant les fonctions cognitives n’a été observée entre les deux groupes évolocumab et placebo. La bonne sécurité d’emploi des inhibiteurs des PCSK9 est donc confirmée pour cette population, ce qui ne dispensera pas de la réalisation de registres. En effet, les limites de ces données sur les fonctions cognitives reposent sur le fait que les patients étudiés étaient relativement jeunes, sans atteinte des fonctions cognitives à l’inclusion, avec un suivi de moins de 2 ans, raison pour laquelle une prolo gation de l’étude est en cours en ouvert, pour évaluer les effets à long terme. Recommandations d’utilisation des inhibiteurs de PCSK9 L’EMA (Agence européenne du médicament) a proposé des indications assez larges pour l’alirocumab et l’évolocumab. Les 2 anticorps monoclonaux ont une indication chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire, en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les  patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C sous statine à dose maximale tolérée, ou seul, ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. L’évolocumab a de plus une indication chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes. Les indications nord-américaines sont plus restreintes, avec une proposition d’utilisation essentiellement dans l’hypercholestérolémie familiale et en prévention secondaire de la maladie athérothrombotique chez les patients n’étant pas aux objectifs thérapeutiques, malgré l’utilisation de statines à dose maximale tolérée. Ces 2 catégories de patients ont été retenus comme prioritaires par un groupe d’experts de la Société européenne de cardiologie et de la Société européenne d’athérosclérose, avec proposition récente d’un nouvel algorithme thérapeutique positionnant les inhibiteurs de PCSK9 chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale en prévention primaire et chez les patients en prévention secondaire(30). En France, l’utilisation de ces 2 anticorps monoclonaux est actuellement beaucoup plus restreinte que dans les autres pays européens, avec un remboursement possible uniquement dans 2 situations spécifiques : – chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote pour l’évolocumab ; – chez les patients avec HF hétérozygote sous traitement oral maximal toléré éligible à la LDL-aphérèse pour l’alirocumab. Une nouvelle indication pour l’évolocumab vient d’être obtenue chez l’adulte ayant une maladie cardiovasculaire établie avec un taux de LDL-C > 0,7 g/l suite à l’étude FOURIER, mais le prix du remboursement n’est pas encore connu. Un parcours similaire est probable pour l’alirocumab, ODYSSEY-Outcomes venant d’être publiée dans le New England Journal of Medicine. Conclusion L’inhibition de PCSK9 est une stratégie très efficace pour abaisser les taux de LDL-C en complément des statines et le plus souvent l’ézétimibe. L’utilisation des anticorps monoclonaux de PCSK9 est actuellement limitée par leur coût. L’enjeu principal est de définir les catégories de patients devant bénéficier en priorité de cette classe thérapeutique, en tenant compte de la réduction du risque absolu sous traitement. En pratique La protéine PCSK9 régule l'activité des LDL-récepteurs. Les anticorps monoclonaux inhibiteurs de PCSK9 abaissent les taux de LDL-cholestérol de 50 à 70 %, avec un excellent profil de tolérance et de sécurité. Les bénéfices cardiovasculaires chez les patients en prévention secondaire en association à de fortes doses de statines ont été démontrés pour l’alirocumab (ODYSSEY-Outcomes) et l’évolocumab (étude FOURIER). Un récent consensus européen a précisé quels étaient les patients candidats à une inhibition de PCSK9, à savoir les patients en prévention secondaire et les patients avec hypercholestérolémie familiale en prévention primaire, qui conservent un taux de LDL-cholestérol franchement augmenté malgré un traitement par statine à dose maximale tolérée avec ou sans addition d'ézétimibe. Les recommandations américaines qui devaient être publiées en novembre 2018 préciseront les objectifs de LDL-C en prévention secondaire et la place des inhibiteurs de PCSK9. Références sur demande à la rédaction : biblio@axis-sante.com