Agonistes des récepteurs du GLP-1

Depuis 7 ans, de très nombreux essais ont exploré la sécurité cardiovasculaire des médicaments antidiabétiques versus placebo en essayant de démontrer leur non-infériorité ou leur supériorité. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont neutres sur le risque d’événements cardiovasculaires ischémiques (MACE 3 points : mortalité cardiaque, IDM non fatal, AVC non fatal) ; à noter un signal de risque d’augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avec la saxagliptine dans l’étude SAVOR. Les inhibiteurs de SGLT2 diminuent le risque de MACE chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire avérée et améliorent nettement le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients avec ou sans maladie cardiovasculaire avérée. Malgré quelques différences entre les études ayant évalué les GLP-1 RA, les médicaments de cette classe améliorent le risque cardiovasculaire des patients DT2 mais ils ont peu, voire pas d’effet sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les résultats des essais des GLP-1 RA devraient être analysés en tenant compte des populations inclues. L’étude REWIND, qui évaluait le dulaglutide, ne comportait qu’un tiers de patients avec une maladie cardiovasculaire établie ; la population comportait donc principalement des diabétiques en prévention primaire, comme en témoigne le taux d’événements dans le groupe placebo, inférieur à celui des essais ayant évalué les autres GLP-1 RA. Dans REWIND, une amélioration du critère cardiovasculaire composite a été observée, même s’il n’atteint pas le seuil de significativité statistique pour la mortalité cardiovasculaire. Cette amélioration est retrouvée quels que soient la durée du diabète, l’existence ou non d’antécédents cardiovasculaires ou le taux de base d’HbA1c. • Comment expliquer les bénéfices ? Les GLP-1 RA entraînent une baisse de 0,6 à 1,9 % de l’HbA1c, sans risque d’hypoglycémie (hormis en association à l’insuline ou aux sulfamides hypoglycémiants). Certains patients sont peu ou pas répondeurs à ces hypoglycémiants. Ces agents thérapeutiques entraînent aussi une perte de poids (1 à 4 kg), sans lien avec les effets secondaires digestifs, et possèdent des effets bénéfiques sur la pression artérielle et les lipides, ainsi que la stéatose hépatique et la NASH. Les mécanismes impliqués dans les bénéfices cardiovasculaires mis en évidence dans les essais des GLP-1 RA sont mal expliqués, et sans doute multiples ; des effets pléiotropes sur le myocarde et l’endothélium pourraient y contribuer. La perte de poids et la baisse de la pression artérielle ne semblent pas corrélées aux bénéfices observés, contrairement à la baisse de l’HbA1c qui est très étroitement corrélée à la réduction des AVC (Giuliano D et al. Diab Obes Metab 2020 ; 22 : 1397-405). Une analyse de médiation appliquée à l’étude REWIND à titre exploratoire montre que 36 % de l’effet sur le MACE serait attribuable à la baisse de l’HbA1c (Aroda V et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020). Cette baisse de l’HbA1c interviendrait pour plus de 50 % dans l’effet du dulaglutide sur les AVC. Les recommandations HAS de 2013 positionnaient les GLP-1 RA en 2e ou 3e position, sur des critères d’HbA1c et de poids. Dans sa prise de position réactualisée en 2019, la Société francophone du diabète préconise, en cas d’échec de la metformine, chez les patients ayant une maladie rénale chronique ou une insuffisance cardiaque de prescrire préférentiellement un iSGLT2, sinon un GLP-1 RA, et chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire avérée préférentiellement un GLP-1 RA, sinon un iSGLT2, en association à la metformine. Chez les patients ayant une FE diminuée, il faudrait éviter les GLP-1 RA, médicaments tachycardisants, en raison d’un signal négatif montré dans l’étude FIGHT. Après la mise en évidence dans l’étude SUSTAIN-6 d’une aggravation de la rétinopathie sous sémaglutide, ce risque a été reconnu comme lié à la préexistence d’une rétinopathie, à la durée et au mauvais équilibre du diabète et à la correction brutale de l’équilibre glycémique. • Adapter le traitement à la typologie du patient diabétique En prévention primaire, il est fondamental d’évaluer le risque de chaque patient diabétique : très haut risque, risque élevé et risque modéré. Le bas risque est inexistant chez les diabétiques et la majorité d’entre eux sont classés à haut risque. Afin de mieux caractériser les patients à haut risque, la réalisation d’un score calcique est proposée dans les recommandations ESC 2019. En prévention secondaire, le risque de récidive est très élevé (risque de mortalité à 1 an de 13 % et 10 % après un SCA ST+ ou ST-). Le risque de mortalité est d’autant plus élevé que les patients diabétiques sont sous insuline dans l’étude TRILOGY chez des sujets non revascularisés (Dalby et al. Am Heart J 2017 ; 188 : 156-66). Le risque peut encore être affiné en tenant compte, d’une part, de la notion de récidive, de l’existence d’une maladie inflammatoire ou rénale chronique et, d’autre part, des facteurs locaux (nombre de stents implantés, longueur des stents, lésions complexes). Les stratégies thérapeutiques s’adaptent en fonction du risque, en particulier le traitement hypolipémiant et le traitement antithrombotique par la prescription d’aspirine en prévention primaire ou en prolongeant la double antiagrégation plaquettaire après revascularisation. Le choix du traitement antidiabétique est également impacté par la détermination du risque, en sachant que le risque d’événements ischémiques est plus élevé que le risque d’insuffisance cardiaque chez le diabétique (9,4 % vs 4,6 % dans l’étude REWIND). Comment prédire le risque d’insuffisance cardiaque ou d’événements ischémiques chez le sujet diabétique ? Certains facteurs prédicteurs sont communs à ces deux complications : la durée du diabète, l’activité physique et la fonction rénale (DFGa). D’autres sont de meilleurs prédicteurs du risque d’insuffisance cardiaque : fibrillation atriale, IMC élevé, FE abaissée, antécédent d’insuffisance cardiaque ou BNP élevé. Inversement les facteurs prédictifs du risque de récidive ischémique sont l’HbA1c, la PA ou le HDL élevés, le tabagisme, de même qu’un antécédent de récidive et la sévérité de la maladie coronaire. La détermination de ce profil de risque permet d’orienter le choix préférentiellement vers un iSGLT2 ou un GLP-1 RA. D’après un e-symposium Lilly « Agonistes des récepteurs du GLP-1 : quand les cardiologues s’en mêlent » avec la participation de P. Valensi, B. Vergès, N. Lamblin, P. Darmon et P. Henry JESFC 2021