PARADISE-MI : sacubitril/valsartan ou ramipril en post-infarctus avec dysfonction ventriculaire gauche ?

• Contexte Nous observons depuis une vingtaine d’années, avec l’avènement de l’angioplastie, une baisse de la mortalité précoce post-infarctus du myocarde (IdM) (4,4 % à 30 jours)(1). Néanmoins, la cardiopathie ischémique reste la 1re cause d’insuffisance cardiaque à FEVG altérée. Ceci est dû à un remodelage délétère post-IdM via l’hyperactivation des systèmes sympathique, rénine-angiotensine-aldostérone mais aussi de la réaction inflammatoire post- IdM. L’étude PARADIGM réalisée dans une population d’insuffisants cardiaques à FEVG altérée (FEVG < 40 %), l’association du sacubitril (inhibiteur de la néprylisine) et du valsartan réduisait de façon significative le risque de décès CV ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, par rapport à l’énalapril(2). En post-IdM, les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche via un remodelage délétère ont une morbi-mortalité plus importante(3). Chez ces patients, une thérapeutique ciblant précocement le remodelage post-IdM pourrait améliorer leur pronostic. C’est l’hypothèse de l’étude PARADISE (M.A. Pfeffer, ACC 2021) qui est confortée par des modèles animaux. En effet, il a été montré dans un modèle animal d’IdM que le sacubitril/valsartan réduisait le remodelage post-IdM aboutissant à une diminution de la taille de l’IdM et une meilleure fonction ventriculaire gauche(4), via l’effet direct de l’ARA 2 mais aussi du profil pharmacodynamique de la non-dégradation du BNP par le sacubitril (figure 1). • Hypothèse de recherche L’utilisation du sacubitril/valsartan en post-IdM avec dysfonction VG permettrait de réduire la mortalité CV et les récidives d’insuffisance cardiaque comparativement au traitement de référence (IEC) en agissant précocement sur le remodelage VG. • Design de l’étude (figure 2) • Étude industrielle (sponsor : Novartis), multicentrique, internationale (41 pays), réalisée en double aveugle, ayant randomisé (1/1) 5 669 patients entre décembre 2016 et mars 2020 (figure 2). • Critères d’inclusion : patients pris en charge pour un IdM (< J7) avec une FEVG ≤ 40 % et/ou un œdème aigu pulmonaire nécessitant un traitement diurétique IV et au moins un facteur de risque d’insuffisance cardiaque à moyen terme (figure 3). Une analyse en intention de traiter a été effectuée. • Critères de jugement • Principal : critère composite associant mortalité cardiovasculaire (CV), hospitalisation pour IC, ou insuffisance cardiaque ambulatoire. • Secondaires : mortalité CV ou 1re réhospitalisation pour insuffisance cardiaque. • Résultats Population de l’étude L’âge moyen de la population est de 64 ± 12ans (24% de femmes) ; 43 % étaient diabétiques. Il s’agissait essentiellement de SCA ST+ (76 %), antérieure (68 %), dont 83 % ont été traités par une angioplastie primaire avec pose de stent (90,5 % de stent actif) ; 6 % des patients ont été thrombolysés. La FEVG moyenne était de 37 ± 9 %et 58 % présentaient des signes congestifs (Killip ≥ II). À l’inclusion, 92 % étaient sous bithérapie antiagrégante, 85 % sous bêtabloquants, 78 % sous IECouARA2et42%sousanta- gonistes des récepteurs aux minéralo-corticoïdes. Critère de jugement principal À 23 mois de suivi, le critère de jugement principal (décès CV, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de développement d’insuffisance cardiaque ambulatoire) a été observé chez 11,9 % des patients du groupe sacubitril/valsartan contre 13,9 % du groupe ramipril (HR 0,90 ; IC95% : 0,78 à 1,04), soit une baisse absolue de 10 % non statistiquement significative (baisse attendue d’au moins 15 %). Cela se traduit par 6,7 événements pour 100 patients-années dans le groupe sacubitril/valsartan versus 7,4 événements pour 100 patients-années dans le groupe ramipril. Devant un critère de jugement principal négatif, les analyses supplémentaires ne peuvent être qu’exploratoires. Analyses secondaires Le nombre d’événements composant le critère principal pris séparément étaient numériquement plus faible dans le groupe sacubitril/valsartan par rapport au groupe de référence (tableau 1). Dans l’analyse en sous-groupe (23 sous-groupes prédéfinis), seuls les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux ayant eu une angioplastie percutanée lors de la prise en charge ont montré un bénéfice clinique plus important avec le sacubitril/valsartan. • Critères de jugement secondaires Pour tous les critères secondaires, les analyses montrent une tendance non significative en faveur du groupe sacubitril/valsartan : – décès CV ou hospitalisation pour IC (HR 0,91 ; IC95% : 0,78- 1,07) ; – hospitalisation pour IC ou développement ambulatoire de l’IC (HR 0,84 ; IC95% : 0,70-1,02) ; – décès CV, IdM non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel (HR 0,90 ; IC95% : 0,77- 1,05) ; – décès d’origine CV et hospitalisations totales pour IC, IdM ou accident vasculaire cérébral (RR 0,84 ; IC95% : 0,70-1,00) ; – décès toutes causes (HR 0,88 ; IC95% : 0,73-1,05). Tolérance Concernant les événements indésirables, le groupe sacubitril/valsartan a présenté plus d’hypotension artérielle que le groupe ramipril mais moins de cas de toux ou d’anomalies du bilan hépatique. En particulier, il n’y avait pas plus d’hyperkaliémie ou d’insuffisance rénale aiguë. Le taux d’arrêt du médicament était similaire dans les deux groupes. Conclusion de l’essai • Impact clinique et thérapeutique Les résultats de l’étude PARADISE ne justifient pas d’introduire précocement l’association sacubitril/valsartan chez les patients pris en charge pour un IdM avec dysfonction VG. Certains sous- groupes de patients à haut risque d’insuffisance cardiaque pourraient en tirer bénéfice (> 65 ans, FEVG < 30 %), sous réserve de confirmation dans des études dédiées. Le profil de tolérance est similaire à celui des précédents essais cliniques ayant évalué ces molécules (plus d’hypotension artérielle). • Perspectives • Des analyses supplémentaires seront présentées lors du congrès de l’ESC 2021 en septembre prochain pour définir quelle pourrait être la place de du sacubitril/valsartan dans la prise en charge post-IdM. • Malgré un essai négatif sur le critère de jugement principal, l’investigateur principal, M.A. Pfeffer, pionnier de l’utilisation des IEC dans le post-IdM (étude SAVE) a insisté lors de son intervention à l’ACC 2021 sur la nécessité d’analyses complémentaires, en étudiant tout particulièrement l’impact de la Covid-19 dans les résultats présentés, ainsi que la nécessité d’étudier le recours au soin et le nombre de décompensations cardiaques post-IdM. • Une extension du suivi de l’étude est prévue.