Le point sur les études phares de l’AHA 2023

Étude ORBITA 2 La présentation des résultats de l’étude ORBITA 2(1) à l’occasion du congrès de l’American Heart Association Society (AHA 2023) a fait l’objet d’une publication simultanée dans le New England Journal of Medecine. Il s’agit d’une étude originale s’intéressant aux bénéfices propres de la revascularisation percutanée par angioplastie coronaire chez les patients avec un angor stable sans traitement antiangineux. Des études telles que l’étude COURAGE(2) ont échoué à montrer une différence en termes de mortalité et d’infarctus du myocarde chez les patients souffrant d’angor stable et ayant bénéficié d’une revascularisation coronaire percutanée (PCI). Comme l’indiquent les recommandations de l’ESC, la réduction des symptômes est le motif qui sous-tend la réalisation d’une angioplastie coronaire, en plus d’un traitement médicamenteux optimal (recommandation grade IA). L’étude ORBITA(3) présentée en 2017 a cherché à évaluer l’effet placebo chez des patients coronariens mono-tronculaires recevant un traitement médical optimal en comparant un bras angioplastie et un bras procédure placebo. Cette étude n’a pas montré que l’angioplastie apportait un bénéfice clinique significatif, mais ce résultat pouvait être masqué par le traitement anti-angineux intensif difficile à mettre en œuvre dans la pratique clinique, en partie à cause des effets secondaires, et de la non-observance du traitement prescrit. L’essai ORBITA-2 a été conçu pour évaluer l’effet de l’angioplastie par rapport à une procédure placebo chez des patients souffrant d’angor stable et qui ne reçoivent pas de médicaments antiangineux de fond.   Méthodes L’essai ORBITA-2 est un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé et contre placebo, mené sur 14 sites au Royaume-Uni et évaluant l’effet propre de l’angioplastie coronaire chez des patients présentant une maladie coronaire stable avec angor et ne recevant pas de traitement anti-angineux. Pour être inclus, les patients devaient présenter : – un angor (ou symptômes équivalents) ; – une sténose coronarienne sévère identifiée lors d’un examen invasif (coronarographie ou scanner) ; – une ischémie documentée (test non invasif ou FFR). Les patients de plus de 85 ans ou avec un épisode récent de syndrome coronarien aigu, une sténose significative du tronc commun, une occlusion chronique ou une revascularisation par pontages, une dysfonction VG, une maladie valvulaire ou une atteinte respiratoire sévère étaient exclus. Une phase de pré-randomisation de 15 jours débutait durant laquelle : – les traitements antiangineux étaient stoppés ; – une double antiagrégation plaquettaire ainsi que des statines à forte dose étaient introduites ; – la qualité de vie et les symptômes étaient évalués par plusieurs scores ; – une échographie à la dobutamine ainsi qu’un test d’effort étaient réalisés ; – les patients strictement asymptomatiques durant cette période de 15 jours étaient exclus. Les patients étaient alors randomisés en 1 pour 1 dans un groupe angioplastie ou un groupe procédure placebo mimant une angioplastie. Le critère de jugement principal était composite et consistait en un score d’angor quotidien évalué sur 12 semaines de suivi comprenant : – le nombre d’épisodes angineux quotidien déclaré sur une application sur smartphone ; – le nombre d’antiangineux prescrit ; – les événements cardiovasculaires graves (angor instable, infarctus du myocarde ou décès). Le nombre estimé de patients nécessaires était de 284 patients (soit 396 en pré-randomisation), pour mettre en évidence une différence de 6 unités sur le score d’angor avec une puissance > 80 % et un risque alpha de 5 %.   Résultats Entre novembre 2018 et juin 2023, un total de 439 patients a été pré-randomisé pour finalement 301 patients randomisés en 1 pour 1 dans un groupe angioplastie coronaire (n = 150) et un groupe procédure placebo (n = 151). Les groupes étaient comparables avec un âge moyen de 64 ans, une majorité d’hommes (79 %) et un angor classe CCS II ou III dans 96 % des cas. Une ischémie était présente dans un territoire cardiaque chez 242 patients (80 %), dans deux territoires chez 52 patients (17 %) et dans trois territoires chez 7 patients (2 %). La voie d’accès radiale était très majoritaire (96 % des cas) et une mesure de FFR (réserve de flux coronaire) pour documenter le caractère fonctionnel des lésions était réalisée chez 349 (91 %) patients avec une mesure médiane de 0,63 (normale > 0,80). Au terme de ce suivi de 12 semaines, le score d’angor moyen était de 2,9 dans le groupe angioplastie contre 5,6 soit une différence statistiquement significative en faveur de l’angioplastie avec un OR = 2,21 [IC 95 % = 1,41-3,47], p = 0,001 (figure 1). Figure 1. Critère de jugement principal (score d’angor) dans le groupe angioplastie (à gauche) et placebo (à droite) 14 jours avant la randomisation et 12 semaines après. En vert foncé = pas d’angor, pas de traitement antiangineux. En vert clair = angor sans antiangineux. En jaune pâle = angor et antiangineux. En noir = événements cardiovasculaires graves.   La classe CCS évaluée avant et après la randomisation était significativement plus réduite dans le groupe angioplastie que dans le groupe placebo avec un OR à 3,76 [IC 95 % = 2,43-5,82], p < 0,001 (figure 2). Figure 2. Classe CCS d’angor avant et après la randomisation dans le groupe angioplastie et placebo. PCI = angioplastie coronaire. EN PRATIQUE • Dans cet essai randomisé contrôlé contre placebo impliquant des patients avec un angor stable en lien avec une coronaropathie sans traitement anti-angineux l’angioplastie a montré son efficacité sur le plan symptomatique. • Cette étude valide l’utilité de l’angioplastie chez des patients symptomatiques et chez qui un traitement anti-angineux optimal est difficile à mettre en œuvre que ce soit pour des problèmes de tolérance ou d’observance par exemple. • Il convient cependant de noter que 1 patient sur 4 reste symptomatique (CCS > 1) en dépit d’une angioplastie coronaire ; une étude de la microcirculation pourrait être intéressante chez ce sous-groupe pour mieux comprendre l’origine de leur symptomatologie angineuse.   Références 1. Rajkumar CA et al. A placebo-controlled trial of percutaneous coronary intervention for stable angina. N Engl J Med 2023 ; 389(25) : 2319-30. 2. The COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) Trial: can we deliver on its promise? PubMed [Internet] [cité 20 nov. 2023]. Disponible sur : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20338497/ 3. Al-Lamee R et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2018 ; 391(10115) : 31‑40.     Étude ESPRIT, KARDIA, CRHCP Cet article a pour but de faire un tour d’horizon des études traitant du domaine de l’hypertension artérielle, dévoilées à l’occasion du congrès de l’American Heart Association Society (AHA 2023).   Étude ESPRIT : une cible tensionnelle < 120 mmHg diminue les événements cardiovasculaires et les réhospitalisations chez les patients à haut risque CV La diminution de la pression artérielle réduit efficacement le risque d’événements cardiovasculaires chez les personnes à haut risque. La cible optimale de réduction de la pression artérielle chez les individus à haut risque cardiovasculaire demeure incertaine. L’étude ESPRIT a pour but de montrer les bénéfices d’un contrôle plus strict de la pression artérielle avec un objectif de pression artérielle systolique (PAS) < 120 mmHg par rapport à un contrôle standard chez les patients souffrant d’hypertension.   Méthodes L’essai ESPRIT est un essai chinois multicentrique, en ouvert, randomisé, mené sur 116 sites et évaluant l’efficacité et la sécurité d’une stratégie de contrôle intensif de la pression artérielle (objectif de PAS < 120 mmHg) par rapport à une stratégie standard (objectif de PAS < 140 mmHg). Pour être inclus, les patients devaient avoir au moins 50 ans et présenter : – une PAS entre 130 et 180 mmHg ; – un risque cardiovasculaire élevé défini comme une maladie CV avérée ou au moins 2 facteurs de risque parmi les âges ≥ 60 ans (ou ≥ 65 ans pour les femmes), diabète, tabagisme actif et dyslipidémie. Les patients étaient exclus s’ils présentaient : – une HTA secondaire ; – une hypotension orthostatique définie par une PAS < 110 mmHg, mesurée 1 minute après le lever ; – une dysfonction VG sévère (FEVG < 35 %) ; – une insuffisance rénale (DFG < 45 mL/min/1,73 m2). Les patients étaient alors randomisés en 1 pour 1 dans un groupe traitement intensif (PAS < 120 mmHg) ou traitement standard (PAS < 140 mmHg). Le critère de jugement principal était composite et comprenait les infarctus du myocarde, les revascularisations coronaires ou non, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les AVC ou les décès cardiovasculaires. Les critères de jugement secondaires reprenaient ceux du critère principal ainsi que la mortalité toutes causes, la survenue d’une insuffisance rénale ou d’une altération des fonctions cognitives.   Résultats Au total, 11 255 patients ont été randomisés dans un bras « stratégie intensive » avec un objectif < 120 mmHg (n = 5 624) et un bras « stratégie standard » avec un objectif < 140 mmHg (n = 5 631). Les groupes étaient comparables avec un âge moyen de 65 ans, une majorité d’hommes (59 %) et une pression artérielle de 147/83 mmHg en moyenne à l’inclusion. Au terme d’un suivi médian de 3,4 ans, il existait une différence statistiquement significative en faveur de la stratégie intensive sur le critère de jugement principal avec un HR = 0,88 [IC95% = 0,78-0,99], p = 0,03 ainsi que sur la mortalité toutes causes (figure 3). Figure 3. Critère de jugement principal (à gauche) et mortalité toutes causes dans le groupe stratégie intensive (en bleu) et standard (en rouge). NNT = nombre de patients à traiter. Il était nécessaire de traiter de manière « intensive » 74 patients pour éviter un événement du critère de jugement principal ainsi que 119 patients pour éviter un décès. Enfin, il existait dans le groupe stratégie intensive significativement plus de syncopes (0,5 % vs 0,2 %), ainsi que d’hypotensions artérielles symptomatiques (0,3 % vs 0,1 %).   EN PRATIQUE • Dans cet essai randomisé mené chez des patients à haut risque cardiovasculaire, une stratégie de contrôle strict de la tension artérielle avec un objectif de PAS < 120 mmHg a montré son efficacité sur un critère de jugement comprenant infarctus du myocarde, revascularisation coronaire ou non, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, AVC ou décès cardiovasculaires. • Bien que cette étude concerne une population asiatique et donc difficilement extrapolable à une population européenne, ces résultats vont dans le sens d’autres études telles que l’étude SPRINT ou ACCORD (menée chez des diabétiques de type 2).   Étude KARDIA : 1 injection semestrielle permet une baisse significative de la pression artérielle L’hypertension artérielle non contrôlée demeure un enjeu de santé publique. On estime que la moitié de la population américaine en souffre et trouver de nouveaux traitements permettant un contrôle soutenu et durable de la pression artérielle pourrait réduire l’occurrence des décès d’origine cardiovasculaire. Le zilebésiran est un agent expérimental ARN interférant avec effet dose-dépendant s’injectant par voie sous-cutanée. Il cible l’angiotensinogène, une hormone produite principalement dans le foie, et qui contribue à la régulation de la pression artérielle en bloquant le système rénine-angiotensine. L’étude KARDIA est une étude de phase 2 qui évalue l’efficacité et la sécurité de doses croissantes de zilebésiran en monothérapie chez des patients hypertendus.   Méthodes L’essai KARDIA est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo étudiant l’innocuité et l’efficacité de l’administration du zilebésiran chez des patients souffrant d’hypertension artérielle légère à modérée, définie comme une pression artérielle systolique comprise entre 135 et 160 mm Hg, qui ne sont pas traités ou qui sont stables par mono ou bithérapie antihypertensive. Pour être inclus, les patients devaient avoir entre 18 et 75 ans et présenter une pression artérielle systolique comprise entre 135 et 160 mmHg après 2 à 4 semaines d’arrêt d’éventuels traitements antihypertenseurs. Les patients étaient alors randomisés en 1 pour 1 en 4 groupes pour recevoir des doses croissantes de zilebésiran (4 groupes : 150, 300 ou 600 mg une fois tous les six mois ou 300 mg une fois tous les trois mois) ou un placebo. Le critère de jugement principal était la différence de la pression artérielle systolique à l’inclusion et à 3 mois de surveillance sur des mesures standardisées MAPA. Les critères de jugement secondaires comprenaient la différence de PAS à 6 mois en MAPA et en consultation, la proportion de patients avec une PAS moyenne < 130 mmHg sur une MAPA ou la réduction > 20 mmHg de la PAS sans autre antihypertenseur et la survenue d’événements indésirables.   Résultats Entre juin 2021 et juin 2023, 394 patients ont été randomisés dans un groupe placebo (n = 75) ou un groupe zilebésiran 150 mg/6 mois (n = 78), 300 mg/3mois (n = 75), 300 mg/6 mois (n = 73) et 600 mg/6 mois (n = 76). Les groupes étaient comparables avec un âge moyen de 57 ans et une pression artérielle à l’inclusion de 143/88 mmHg dans le groupe placebo, et 141/87 mmHg dans le groupe zilebésiran. Le zilebésiran permettait une réduction statistiquement significative de la PAS lors des mesures ambulatoires dans tous les groupes par rapport au placebo, dès 1 mois de surveillance (p < 0,0001). Les patients du groupe zilebésiran ont présenté en moyenne, une réduction de plus de 10 mmHg de la pression artérielle systolique sur 24 heures et une réduction de plus de 90 % des taux sériques l’angiotensinogène. À 3 mois, les participants des groupes ayant reçu les doses de 300 mg et 600 mg de zilebésiran présentaient une pression artérielle systolique moyenne sur 24 heures, abaissée de 15 mmHg ou plus en moyenne (figure 4). Aucun événement indésirable n’a été déclaré. Figure 4. Variations de la PAS (mesurée par MAPA) à 24 heures, 3 et 6 mois en fonction des groupes (placebo ou zilebésiran). EN PRATIQUE • Dans cet essai randomisé, le zilebésiran en injection trimestrielle ou semestrielle a prouvé son efficacité à abaisser efficacement et en toute sécurité la pression artérielle chez les patients souffrant d’hypertension insuffisamment contrôlée. • Cependant, l’essai KARDIA-1 a évalué le zilebésiran uniquement chez les personnes souffrant d’hypertension légère à modérée et ses résultats sont limités à la période de six mois. D’autres études seront nécessaires pour évaluer la sécurité et l’impact sur les maladies cardiovasculaires à plus long terme.   Référence 1. Rajkumar CA et al. A placebo-controlled trial of percutaneous coronary intervention for stable angina. N Engl J Med 2023 ; 389(25) : 2319-30.   Étude CRHCP : un contrôle accru de la pression artérielle réduit le risque de démence Des études observationnelles antérieures ont montré que les personnes souffrant d’hypertension artérielle non traitée présentent un risque accru de démence de 42 %, tandis que les personnes souffrant d’hypertension traitée ne présentent pas d’augmentation significative du risque de démence par rapport aux adultes en bonne santé. Le nombre de patients présentant une démence est en constante augmentation et la prise en charge de ses facteurs de risque est un enjeu majeur de santé publique en l’absence de traitement efficace. L’étude CRHCP évalue l’efficacité d’un contrôle strict de la tension artérielle sur le risque de survenue de démence chez les personnes souffrant d’hypertension artérielle.   Méthodes L’essai CRHCP est un essai randomisé, mené sur une population chinoise de trois provinces. Pour être inclus, les patients devaient être âgés de plus de 40 ans et présenter une pression artérielle ≥ 140/90 mmHg non traitée, ou ≥ 130/80 mmHg pour les patients à haut risque CV ou sous traitement antihypertenseur. Dans chaque village, la moitié de la population était randomisée dans un bras « intensif » consistant en l’application d’un algorithme de prise en charge par des médecins formés pour parvenir à une TA < 130/80 mmHg tandis que l’autre moitié était assignée dans un bras « contrôle » et recevait des soins standards. De plus les patients du bras « intensif » bénéficiaient également de médicaments antihypertenseurs à prix réduit, de règles hygiéno-diététiques et de mesures de la TA à domicile. Le critère de jugement principal était l’apparition d’une démence « toutes causes » à 48 mois diagnostiquée par un comité d’experts indépendants en aveugle de la randomisation sur la base des antécédents, d’un examen neurologique et de plusieurs questionnaires (MMS, FAQ et QDRS).   Résultats Entre mai 2018 et mars 2023, environ 34 000 patients de 326 villages ont été randomisés dans un bras « intensif » (n = 17,407) ou bras « contrôle » (n = 16,588). Les groupes étaient comparables avec un âge moyen des participants à l’étude au moment de l’inscription de 63 ans et 61 % de femmes. Après 48 mois et dès 12 mois, la TA était significativement plus basse dans le groupe « intensif » que dans le bras « contrôle » et la proportion de patients avec une TA < 130/80 mmHg était plus importante dans le groupe « intensif » (figure 5). Figure 5. Évolution de la TA durant les 48 mois de suivi. Intervention = bras intensif ; Usual care = bras contrôle ; Systolic blood pressure = PAS ; Diastolic blood pressure = PAD ; Months = mois de suivi. Au terme d’un suivi médian de 48 mois, il existait une différence statistiquement significative en faveur de la stratégie « intensive » sur le critère de jugement principal avec un HR = 0,85 [IC 95 % = 0,76-0,95], p = 0,003 5 (tableau 1).   Tableau 1. Effets du contrôle de la TA sur le risque de démence. EN PRATIQUE • Dans cet essai randomisé de grande ampleur, le contrôle strict de la pression artérielle a permis une réduction de 15 % du risque de démence toutes causes à 48 mois. • Une des principales limites de l’étude était l’absence d’évaluation de la fonction cognitive des participants lors de l’inclusion. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si la diminution de la pression artérielle réduit le risque de démence chez les adultes présentant un risque élevé de démence sans hypertension artérielle.   Messages clés des études • ESPRIT : Un contrôle strict de la tension artérielle (PAS < 120 mmHg) a montré son efficacité sur la réduction des infarctus du myocarde, les revascularisations coronaires ou non, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les AVC ou décès cardiovasculaires dans la population chinoise. • KARDIA : Le zilebésiran en injection trimestrielle ou semestrielle a prouvé son efficacité à abaisser efficacement et en toute sécurité la pression artérielle chez les patients souffrant d’hypertension insuffisamment contrôlée. • CRHCP : Le contrôle strict de la pression artérielle a permis une réduction de 15 % du risque de démence toutes causes à 48 mois dans la population chinoise.