Inhibition de la CETP - Un nouveau paradigme dans le traitement des maladies cardiovasculaires

L’importance de la CETP a été initialement reconnue avec la découverte d’un déficit génétique affectant cette protéine chez des sujets japonais homozygotes ou hétérozygotes ; ces sujets avaient des concentrations de HDL > 60 mg/dl et un risque cardiovasculaire très bas. Des doutes concernant l’importance des HDL sont toutefois nés des études de randomisation mendélienne, qui tendaient à faire porter aux LDL l’entière responsabilité en termes de maladies cardiovasculaires. Ce type d’études a également permis de mettre en évidence une autre enzyme impliquée dans le métabolisme des HLD, la lipase endothéliale, qui facilite la clairance des HDL ; toutefois son inhibition ne semble pas être une voie de recherche prometteuse en thérapeutique. Contrairement aux LDL dont l’augmentation d’une déviation standard s’accompagne d’une augmentation par 2,5 du risque cardiovasculaire, dans les études mendéliennes, l’augmentation des HDL n’est pas directement corrélée à une amélioration du risque ; ce sont les modifications des lipoprotéines et le remodelage du contenu des particules de LDL qui modulent le risque.   Effets de l’inhibition de la CETP sur le profil lipidique   L’inhibition de la CETP se traduit par une augmentation du HDL-c et une diminution du LDL-C et, plus globalement par une amélioration du profil lipidique : diminution du cholestérol non-HDL, de la Lp(a), augmentation de l’apo A1. Cette modification du profil lipidique va dans le sens d’une augmentation des lipoprotéines antiathérogènes, dont le bénéfice clinique devra être plus amplement démontré.   Parmi quatre inhibiteurs de la CETP ayant atteint le stade de développement clinique, le développement du torcetrapib a été interrompu en raison d’une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire, de même que celui du dalcetrapib pour efficacité insuffisante (en raison d’un manque d’effet sur les lipoprotéines athérogènes et d’un effet trop modeste sur le HDL-C pour modifier le risque). Restent en lice l’anacetrapib et l’evacetrapib.   Les études de phases I et II de l’anacetrapib ont montré que son effet sur les lipoprotéines est très puissant. Dans un premier essai clinique réalisé chez 1 620 patients ayant un antécédent de pathologie coronaire ou à haut risque coronarien, ayant une hypoHDLémie et un LDL-c < 1g/l sous traitement par statine, l’administration de 100 mg/j d’anacetrapib a entrainé une réduction de 40 % du LDL-c et de 20-30 % de la Lpa, une augmentation de 100 % du HDL-c, de même qu’une diminution des apo B, des triglycérides et du cholestérol non-HDL et une augmentation de l’apo A1, toutes modifications considérées comme bénéfiques en termes de risque cardiovasculaire.   REVEAL, une étude de morbi-mortalité   Une étude sur un très grand effectif évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’anacetrapib a débuté, REVEAL (evaluation of anacetrapib and clinical outcomes). Près de 30 000 sujets âgés de ≥ 50 ans à haut risque cardiovasculaire (antécédents cardio- ou cérébrovasculaires ou vasculaires périphériques, diabète), à l’exclusion des sujets ayant une insuffisance hépatique ou rénale, devraient être inclus. Ces patients sont randomisés pour recevoir en plus d’un traitement par statine, soit un traitement par anacetrapib 100 mg/j, soit un placebo. L’évaluation se fera sur un critère primaire composite d’événements cardiovasculaires majeurs et des critères secondaires (chacun des items du critère principal ; les IDM, la mortalité toutes causes et spécifique, les AVC, avec une analyse par sous-groupes) et comprendra aussi une évaluation de la sécurité d’emploi. La durée médiane de suivi est prévue pour 4 ans. Sur un nombre d’événements majeurs estimés à environ 1 500 à 3 ans et 2 000 à 4 ans, on attend une réduction de 15 %, outre une réduction de 20 % des critères secondaires. Il faudra probablement patienter jusqu’en 2017 pour découvrir les résultats de l’étude REVEAL, la fin de la période de randomisation étant prévue pour 2013.   Symposium MSD « CETP inhibition- a new paradigm for the treatment of CV disease », avec la participation de J. Kastelein, B. Brewer, R. Krauss et R. Collins.