La protection cardiovasculaire avant la prise en charge de l’hypertension

L’essai ONTARGET   Rappelons que l’essai ONTARGET, dont les résultats ont été rapportés en 2008, avait permis de tester l’effet protecteur du telmisartan pour démontrer sa non-infériorité comparativement au ramipril. Le critère principal de jugement était composite, associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC et hospitalisation pour insuffisance cardiaque. L’association du telmisartan et du ramipril a été testée par rapport au seul IEC.   Il faut souligner qu’il ne s’agissait pas d’un essai thérapeutique dans l’HTA.   Les conclusions de l’essai ONTARGET ont permis de retenir que le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j chez des patients à haut risque vasculaire, mais qu’il était mieux toléré en termes de toux et d’angioedème. La combinaison d’un IEC et d’un ARA2 chez des patients à haut risque vasculaire ne s’accompagne pas d’une augmentation du bénéfice mais d’une augmentation des effets secondaires. L’étude ONTARGET a donc apporté un élément essentiel : le telmisartan est une véritable alternative au traitement par les IEC mais avec une bien meilleure tolérance.   Pression artérielle et incidence des AVC   Les événements de l’étude ONTARGET ont été analysés selon les chiffres de pression artérielle de façon à étudier la relation entre la PAS et la survenue des événements cardiovasculaires. Rappelons qu’il ne s’agissait pas d’un essai de prévention dans l’HTA et que la pression artérielle était assez bien contrôlée à l’inclusion dans l’essai (142/82 mmHg). Il n’y avait pas de différence en ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire et les infarctus selon le niveau de pression artérielle. Par contre, pour les AVC, plus la pression artérielle était basse, plus le bénéfice en termes de réduction des AVC était important.   Chez les patients à haut risque cardiovasculaire et déjà généralement bien traités, la réduction de la PAS par le telmisartan a un effet bénéfique en termes de réduction des AVC ou des AIT.   ONTARGET MAPA   292 patients de l’essai ONTARGET ont bénéficié d’une étude par MAPA. Les mesures ambulatoires montrent des chiffres tensionnels beaucoup plus faibles que ceux mesurés en consultation et toujours inférieurs aux seuils diagnostiques de l’HTA. Le traitement par l’association ramipril/telmisartan a davantage abaissé la PA que chacune des monothérapies, avec un meilleur contrôle tensionnel nocturne par le telmisartan. Le bénéfice obtenu est d’autant plus grand que la pression artérielle initiale est dans les quartiles les plus élevés sauf pour les AVC où l’on observe un bénéfice quel que soit le quartile tensionnel.   L’étude TRANSCEND   L’étude TRANSCEND s’est intéressée aux patients intolérants aux IEC et recevant soit du telmisartan, soit un placebo. L’étude avait pour objectif d’évaluer l’effet du telmisartan comparativement à un placebo dans une population à risque cardiovasculaire élevé.   Si le critère primaire n’a pas été différent dans les deux groupes de façon significative, le critère secondaire principal, associant la mortalité cardiovasculaire, les infarctus et les AVC, mais pas l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (ce qui correspond au critère primaire de l’étude HOPE), a été observé de façon significative : - le telmisartan réduit la survenue de ces événements de 13 % après 6 mois de traitement et il faut rappeler que cette population est particulièrement bien prise en charge.   Un effet sur l’HVG   Dans l’essai TRANSCEND, la prévalence de l’HVG, évaluée sur l’électrocardiogramme, était de 12,7 %. Après 5 ans de suivi, le telmisartan a permis de réduire cette HVG de 21 % (9,9 % versus 12,8 %). De plus, l’HVG est apparue moins fréquemment dans le groupe telmisartan comparativement au groupe placebo (réduction du risque de 37 %). Les données cliniques confirment l’importance pronostique de l’HVG : 12 % des patients qui n’ont pas développé d’HVG pendant le suivi ont eu un événement primaire, contre 19,3 % chez ceux qui ont vu apparaître une HVG durant le suivi.   Une évaluation rénale   Dans l’étude TRANSCEND, la fonction rénale a été évaluée par le débit de filtration glomérulaire et l’albuminurie à l’inclusion, puis à 2 et 5 ans. Le critère principal d’évaluation était un critère composite associant mortalité, doublement de la créatininémie et survenue d’une insuffisance rénale terminale.   Dans les deux groupes, le nombre d’événements est resté faible sans effet bénéfique démontré du telmisartan.   L’excrétion urinaire d’albumine a moins augmentée sous telmisartan que sous placebo au cours de l’essai (+ 28 % versus + 62 %, p < 0,001). Chez les patients avec microalbuminurie dès l’inclusion, la progression vers la macroalbuminurie n’est survenue que chez 28 patients du groupe telmisartan contre 49 du groupe placebo (p = 0,018).   Comment protéger le coeur ?   La prévalence de l’insuffisance cardiaque dans le monde occidental est estimée à 1 à 2 % et l’incidence approche 5 à 10/1 000 personnes chaque année. Cette prévalence augmente de façon très sensible dans la population âgée de plus de 70 ans : elle est estimée entre 10 et 20 % chez les personnes âgées de plus de 80 ans. Malgré les progrès importants déjà effectués, le pronostic de ces patients en insuffisance cardiaque demeure très sévère, avec dans l’année qui suit la survenue d’une insuffisance cardiaque, une mortalité de 30 %.   L’hypertension est un facteur majeur contribuant à l’insuffisance cardiaque. L’hypertension peut favoriser l’infarctus du myocarde et une dysfonction systolique, mais plus de 50 % des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque ont une fraction d’éjection préservée sans jamais avoir eu par ailleurs d’infarctus du myocarde. Le système rénine-angiotensine joue un rôle clé dans l’évolution de l’hypertension vers l’insuffisance cardiaque. Jusqu’à présent, les nombreux essais n’ont pas permis de démontrer un effet bénéfique sur l’amélioration de la dysfonction diastolique. Ceci souligne l’importance du traitement préventif de l’insuffisance cardiaque.   Dans cette optique, les données de l’étude TRANSCEND montrant une moindre fréquence de l’HVG soulignent l’intérêt du telmisartan. Dans l’étude LIFE, qui a inclus des patients avec HVG, le losartan permet un meilleur contrôle clinique comparativement à l’aténolol. Dans l’étude TROPHY, un traitement très précoce par le candesartan pourrait prévenir le développement d’une hypertension ultérieure. De même, à baisse tensionnelle égale, il a été démontré que le telmisartan diminue l’hypertrophie ventriculaire gauche comparativement à un placebo.   Une prévention du diabète Le diabète est l’un des facteurs de risque essentiels des maladies cardiovasculaires.   Qu’il s’agisse d’IEC ou de sartans, un certain nombre d’essais cliniques ont permis d’observer que le blocage du système rénine-angiotensine diminue la fréquence de survenue de diabète. Cependant, en l’absence d’étude contrôle versus placebo, l’effet réel antidiabétique de ces médicaments utilisés versus un comparateur potentiellement diabétogène, n’a pas permis d’établir de façon formelle le rôle préventif dans l’apparition du diabète.   Le telmisartan a démontré qu’il réduisait le risque de survenue de nouveaux cas de diabète comparativement à un placebo. En sus de son action bloquante sur le système rénine-angiotensine, le telmisartan est connu pour moduler de façon sélective les récepteurs PPAR g, une cible établie des médicaments antidiabétiques. Ainsi, l’activation des récepteurs PPAR g et le blocage sélectif des récepteurs AT1 pourrait représenter deux voies possibles expliquant l’effet préventif sur la survenue du diabète.   Quid des patients diabétiques ?   Il est recommandé de réduire davantage la pression artérielle pour améliorer le profil de risque. L’essai ONTARGET s’est intéressé à des patients à haut risque et notamment à 9 603 patients diabétiques. Dans une analyse secondaire de ce sous-groupe, il a été démontré un bénéfice de la réduction supplémentaire de la PAS chez ces patients diabétiques : on constate une diminution des AVC. Les événements cardiovasculaires totaux sont réduits de façon modeste, sans augmentation du risque d’infarctus, sauf dans un sous-groupe ayant une pression artérielle initiale à 120 mmHg.   En pratique   Au-delà de la baisse tensionnelle, le traitement doit s’intéresser à la prévention du risque cardiovasculaire. Le telmisartan, en raison de son action AT1 bloquante et de son action stimulante sur les récepteurs PPAR g, a démontré un effet bénéfique comparable à celui de l’IEC de référence dans la prévention cardiovasculaire et ce, complètement indépendamment du niveau de pression artérielle. Ce traitement est mieux toléré que l’IEC de référence. À l’heure où l’insuffisance cardiaque augmente en raison du vieillissement de la population et en raison de l’absence démontrée d’un traitement spécifique de l’insuffisance cardiaque diastolique, il apparaît essentiel de prévenir le risque d’insuffisance cardiaque en agissant en amont du continuum cardiovasculaire par le contrôle notamment de l’HTA et en prévenant l’apparition de nouveaux cas de diabète. D’après un symposium du laboratoire Boehringer Ingelheim